Децитабин: инструкция по применению

Лиофилизированная масса белого цвета.

Активное вещество: децитабин - 50 мг; вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, 1 М раствор натрия гидроксида или 10% раствор кислоты хлористоводородной (для корректировки pH).

Код ATX: L01BC08.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Фармакодинамика

Децитабин - аналог цитидина, противоопухолевое действие которого реализуется после фосфорилирования, встраивания в ДНК и ингибирования ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию ДНК, нарушению клеточной дифференциации и апоптозу. In vitro децитабин способен ингибировать метилирование ДНК в концентрациях, не вызывающих существенное подавление синтеза ДНК. Вызванное децитабином гипометилирование в опухолевых клетках может восстанавливать нормальную функцию генов, играющих ключевую роль в контроле клеточной дифференциации и пролиферации. В быстро делящихся клетках цитотоксичность децитабина также может быть связана с образованием ковалентных аддуктов между ДНК-метилтрансферазой и децитабином, встроенным в ДНК. Неделяциеся клетки менее чувствительны к децитабину.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры децитабина оценены у пациентов. Пациенты получали децитабин в дозе 20 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии (режим 2) или в дозе 15 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии (режим 1). Фармакокинетические параметры децитабина представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры децитабина*

*В таблице приведены средние значения фармакокинетических показателей, а также коэффициенты вариации (CV%) или 95% доверительные интервалы (ДИ). **Кумулятивная AUC на 1 цикл.

После прекращения инфузии фармакокинетическая кривая характеризуется двухфазным снижением. Клиренс децитабина выше после использования режима 2. При повторном введении системная кумуляция или другие изменения фармакокинетических параметров децитабина не наблюдались. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кумулятивная AUC на 1 цикл для режима 2 в 2,3 раза ниже, чем значения данного показателя для режима 1.

Сведения о точном пути элиминации и метаболизма децитабина у человека отсутствуют. В качестве одного из путей элиминации децитабина может выступать дезаминирование с помощью цитидиндезаминазы, происходящее главным образом в печени, а также в гранулоцитах, кишечном эпителии и цельной крови.

Отдельные группы пациентов

Влияние нарушений функции почек и печени, пола, возраста и расы на фармакокинетику децитабина не исследовано. Информация в данном подразделе представлена на основании фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов с МДС.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон возраста от 40 до 87 лет, медиана - 70 лет).

Пациенты детского и подросткового возраста

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что при расчете дозы препарата на площадь поверхности тела (ППТ) отсутствуют различия фармакокинетических параметров децитабина в педиатрической популяции с острым миелолейкозом (ОМЛ) и у взрослых пациентов с ОМЛ или миелодиспластическим синдромом.

Пол

Анализ популяционной фармакокинетики децитабина не выявил клинически значимых различий между мужчинами и женщинами.

Раса

Большинство пациентов, включенных в клинические исследования, принадлежали к европеоидной расе. Вместе с тем, анализ популяционной фармакокинетики децитабина не выявил влияния расы на экспозицию децитабина.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика децитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики децитабина, основанный на ограниченных данных, свидетельствует об отсутствии значимого влияния уровня клиренса креатинина как индикатора функции почек на фармакокинетические параметры. Таким образом, изменение экспозиции децитабина у пациентов с нарушением функции почек маловероятно.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика децитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, результаты масс-балансового исследования у человека и in vitro экспериментов указывают на низкую вероятность вовлечения ферментов CYP в метаболизм децитабина. Кроме того, отдельные данные анализа популяционной фармакокинетики децитабина свидетельствуют об отсутствии значимого влияния уровня общего билирубина несмотря на широкий диапазон значений данного показателя. Таким образом, изменение экспозиции децитабина у пациентов с нарушением функции печени маловероятно.

Миелодиспластический синдром (МДС)

Децитабин показан для лечения МДС всех типов, в том числе первичного и вторичного МДС всех подтипов по Франко-Американо-Британской классификации (рефрактерной анемии, рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами, рефрактерной анемии с избытком бластов, рефрактерной анемии с избытком бластов в трансформации и хронического миеломоиоцитарного лейкоза), у взрослых предлеченных и непредлеченных пациентов, принадлежащих к группам промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки прогноза (International Prognostic Scoring System).

Лечение препаратом Децитабин должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Трехдневный режим дозирования

Децитабин вводят в дозе 15 мг/м² путем непрерывной внутривенной 3-часовой инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней. Этот цикл повторяют каждые 6 недель после восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов [АЧН] не менее 1 000/мкл и содержание тромбоцитов не менее 50 000/мкл). Рекомендуемая длительность лечения составляет как минимум 4 цикла. Для достижения полного или частичного ответа может потребоваться более 4 циклов терапии. Условия приостановки и снижения дозы препарата при гематологической токсичности описаны в подразделе «Коррекция дозы».

Пятидневный режим дозирования

Децитабин вводят в дозе 20 мг/м² путем непрерывной внутривенной 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 дней. Этот цикл повторяют каждые 4 недели после восстановления гематологических показателей (АЧН не менее I 000/мкл и содержание тромбоцитов не менее 50 000/мкл). Рекомендуемая длительность лечения составляет как минимум 4 цикла. Для достижения полного или частичного ответа может потребоваться более 4 циклов терапии. Алгоритм приостановки терапии и снижения дозы препарата при гематологической токсичности описан в подразделе «Коррекция дозы».

Рекомендации перед началом применения децитабина

■ Следует рассмотреть возможность премедикации противорвотными средствами для профилактики тошноты и рвоты.

■ До начала лечения следует выполнить следующие лабораторные исследования: полный клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, оценку функциональной активности печени и определение креатинина в сыворотке крови.

Коррекция дозы

Гематологическая токсичность

Если после предшествующего цикла терапии препаратом Децитабин восстановление гематологических показателей занимает более 6 недель, следует приостановить лечение и временно снизить дозу перпарата в соответствии со следующим алгоритмом:

■ Если восстановление требует более 6 недель, но менее 8 недель, следует отложить начало следующего цикла до 2 недель и при возобновлении терапии временно снизить дозу до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл).

■ Если восстановление требует более 8 недель, но менее 10 недель, следует выполнить анализ костного мозга для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования следует отложить начало следующего цикла до 2 недель и при возобновлении терапии временно снизить дозу до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл), после чего в последующих циклах в зависимости от клинических показаний необходимо поддерживать тот же режим дозирования либо увеличить дозу.

Негематологическая токсичность

Следует отложить начало следующего цикла лечения препаратом Децитабин и не возобновлять его применение до разрешения следующих состояний:

■ Уровень креатинина сыворотки ≥2 мг/дл.

■ Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина в ≥2 раза выше верхней границы нормы (ВГН).

■ Активная или неконтролируемая инфекция.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При проведении клинических исследований не было получено данных о различиях в безопасности и эффективности децитабина у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Вместе с тем, нельзя исключать возможность более высокой чувствительности к эффектам децитабина у отдельных пациентов пожилого возраста.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность децитабина в педиатрической популяции не установлены. Децитабин противопоказано применять у пациентов в возрасте до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Применение децитабина у пациентов с нарушениями функции почек не исследовано. Необходимость коррекции дозы у таких пациентов не оценена (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение децитабина у пациентов с нарушениями функции печени не исследовано. Необходимость коррекции дозы у таких пациентов не оценена. При ухудшении функции печени следует тщательно наблюдать за такими пациентами (см. раздел «Меры предосторожности»).

Способ применения

Децитабин вводится в виде внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Децитабин нельзя вводить через общий венозный катетер с другими лекарственными средствами.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением представлены в подразделе «Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий».

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним, приведены в подразделе «Меры предосторожности при приготовлении раствора».

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Восстановление препарата Децитабин для внутривенной инфузии осуществляют асептических условиях. Содержимое флакона растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекции комнатной температуры (20-25°С) до концентрации децитабина 5 мг/мл. Перед введением восстановленный раствор следует развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Температура растворителя (0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций) зависит от продолжительности времени от момента приготовления до введения препарата.

Введение препарата в течение 15 минут после приготовления

Если Децитабин используется для введения в течение 15 минут с момента приготовления раствора, восстановленный раствор следует развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций комнатной температуры (20-25°С) до конечной концентрации 0,1-1 мг/мл.

Отсроченное введение препарата

Если Децитабин не предполагается использовать для введения в течение 15 минут с момента приготовления раствора, восстановленный раствор следует развести холодным (2-8°С) 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций до конечной концентрации 0,1-1 мг/мл. Приготовленный раствор хранят при температуре 2-8°С не более 4 часов. Разведенный раствор следует использовать в течение 4 часов с момента приготовления, в противном случае его следует утилизировать.

Перед введением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. При обнаружении механических включений или изменения цвета запрещено использовать приготовленный раствор.

Меры предосторожности при приготовлении и введении раствора

При обращении с децитабином, как и с другими цитотоксичными препаратами, а также при приготовлении раствора для инфузий следует соблюдать осторожность.

Следует избегать контакта раствора с кожей и использовать защитные перчатки. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Препарат предназначен для однократного применения. Весь оставшийся препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются нейтропения, тромбоцитопения, анемия, усталость, пирексия, тошнота, кашель, петехии, запор, диарея и гипергликемия.

Нежелательные реакции, которые наиболее часто (≥1%) вели к отмене или приостановке терапии децитабином и/или снижению дозы, включали:

■ Отмена терапии: тромбоцитопения, нейтропения, пневмония, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, прекращение сердечной деятельности и дыхания, повышение уровня билирубина в крови, внутричерепное кровоизлияние, отклонение от нормы функциональных проб печени.

■ Приостановка терапии: нейтропения, отек легких, фибрилляция предсердий, инфекция, связанная с центральным катетером, фебрильная нейропения.

■ Снижение дозы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, летаргия, отек, тахикардия, депрессия, фарингит.

■ Ниже приведены сведения о нежелательных явлениях, зарегистрированных у ≥5% пациентов с МДС при применении 3-дневного и 5-дневного режимов дозирования децитабина в ходе клинических исследований.

Названия нежелательных реакций приведены в соответствии с терминологией Медицинского словаря терминов нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology, MedDRA 23.0).

Инфекции и инвазии: пневмония, флегмона, кандидозная инфекция, катетер-ассоциированная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, стафилококковая инфекция, кандидоз полости рта, синусит, бактериемия (в том числе бактериемия, обусловленная стафилококками), зубной абсцесс, инфекция верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия, панцитопения.

Нарушения метаболизма и питания: гипергликемия, снижение концентрации альбумина в крови, недостаточный уровень магния в крови, уменьшение общего содержания калия в сыворотке крови, низкий уровень натрия в крови, снижение аппетита, анорексия, избыток калия в крови, обезвоживание.

Психические нарушения: бессонница, состояние спутанности сознания, чувство тревоги, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, снижение чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения: помутнение в поле зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: ушная боль.

Нарушения со стороны сердца: отек легких, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: петехии, бледность, гипотензия, гематома, гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, фарингит, крепитация легких, ослабленное дыхание при аускультации легких, гипоксия, хрипы, стекание слизи из носоглотки, одышка, эпистаксис, фаринголарингеальная боль, плевральный выпот, заложенность пазух.

Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, петехии на слизистой оболочке рта, стоматит, диспепсия, асцит, кровоточивость десен, геморроидальная болезнь, жидкий стул, изъязвление языка, дисфагия, нарушения со стороны мягких тканей ротовой полости, изъязвление губы, вздутие живота, боль в верхней части живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссодиния, боль во рту, зубная боль.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: экхимоз, сыпь, эритема, поражение кожи, зуд, алопеция, крапивница, припухлость лица, сухая кожа, ночная потливость, петехии.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: артралгия, боль в конечности, боль в спине, боль в грудной стенке, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в костях, мышечные спазмы, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, частое мочеиспускание.

Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия, периферический отек, озноб, отек, боль, летаргия, болезненные ощущения, падение, чувство дискомфорта в груди, перемежающаяся лихорадка, недомогание, крепитация, эритема в месте установки катетера, боль в месте установки катетера, отечность в месте инъекции, астения, боль в грудной клетке, усталость, воспаление слизистой оболочки.

Лабораторные и инструментальные данные: сердечный шум, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня альбумина в крови, повышение уровня бикарбонатов в крови, снижение уровня хлоридов в крови, снижение уровня общего белка, снижение уровня бикарбонатов в крови, снижение уровня билирубина в крови, повышение уровня билирубина в крови, патологические дыхательные шумы, снижение веса.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: трансфузионная реакция, ссадина, ушиб.

В клинических испытаниях были зарегистрированы следующие серьезные нежелательные явления (вне зависимости от причинно-следственной связи с приемом децитабина):

Инфекции и инвазии: грибковая инфекция, сепсис, бронхолегочный аспергиллез, перидивертикулярный абсцесс, инфекция дыхательных путей, инфекция легких, вызванная бактериями рода Pseudomonas, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, спленомегалия.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (анафилактическая реакция). Психические нарушения: изменения психического состояния.

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние.

Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, прекращение сердечной деятельности и дыхания, кардиомиопатия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: откашливание мокроты с кровью, инфильтрация легких, легочная эмболия, остановка дыхания, объемное образование в легком.

Желудочно-кишечные нарушения: боль в деснах, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, выделение крови из уретры.

Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в грудной клетке, кровоизлияние в месте установки катетера.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: послепроцедурная боль, кровотечение после проведения процедуры.

Постмаркетинговые данные

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) и синдрома дифференциации, однако частоту развития этих нежелательных явлений и их связь с применением децитабина невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях Республики Беларусь.