Зено : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг: светло-синие, овальные, с гравировкой «90» на одной стороне, с гравировкой логотипа Nobel (Ƞ) на другой стороне, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 180 мг: синие, овальные, с гравировкой «180» на одной стороне, с гравировкой логотипа Nobel (Ƞ) на другой стороне, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг: темно-синие, овальные, с гравировкой «360» на одной стороне, с гравировкой логотипа Nobel (Ƞ) на другой стороне, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 90 мг содержит:

активное вещество: деферасирокс 90 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза PH 101, микрокристаллическая целлюлоза PH 102, кросповидон (Коллидон Сl), повидон К30, полоксамер 188, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат;

пленочная оболочка: материал пленочной оболочки № 85 Опадрай II синий 85F205018 (поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль / макрогол, тальк, FD&C Синий #2/ Алюминиевый лак на основе индигокармина), кросповидон (Коллидон Cl-SF).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 180 мг содержит:

активное вещество: деферасирокс 180 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза PH 101, микрокристаллическая целлюлоза PH 102, кросповидон (Коллидон Сl), повидон К30, полоксамер 188, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат;

пленочная оболочка: материал пленочной оболочки № 29 (Опадрай II синий 85F20694) (титана диоксид, полиэтиленгликоль / макрогол, поливиниловый спирт, тальк, FD&C Синий #2/ Алюминиевый лак на основе индигокармина), кросповидон (Коллидон Cl-SF).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 360 мг содержит:

активное вещество: деферасирокс 360 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза PH 101, микрокристаллическая целлюлоза PH 102, кросповидон (Коллидон С1), повидон К30, полоксамер 188, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат;

пленочная оболочка: материал пленочной оболочки № 14 Опадрай II синий 85F20578 (поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк, FD&C Синий #2/Индиго кармин А1, железа оксид желтый фероксид 510Р), кросповидон (Коллидон C1-SF).

Средства, образующие хелатные соединения с железом.

Код АТС: V03AC03.

ЗЕНО показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/месяц) у пациентов с бета-талассемией в возрасте 6 лет и старше.

ЗЕНО также показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие гемотрансфузий, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна, у следующих групп пациентов:

• у пациентов с бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых переливаний крови (≥7мл/кг /месяц эритроцитарной массы) в возрасте от 2 до 5 лет;
• у пациентов с бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых переливаний крови (<7мл/кг /месяц эритроцитарной массы) в возрасте от 2 до 5 лет;
• у пациентов с другими анемиями в возрасте 2 года и старше.

ЗЕНО также показан для лечения хронического перенасыщения железом в случаях, когда требуется комплекообразующая терапия, а терапия дефероксамином противопоказана или недостаточна, у пациетов с транфузионно-независимым талассемическим синдромом в возрасте 10 лет и старше.

Лечение препаратом ЗЕНО должны проводить врачи, имеющие опыт терапии хронической перегрузки железом.

Перенасыщение железом вследствие трансфузий крови

Дозирование

Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей дозы целой таблетки.

Целями железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа.

Деферасирокс таблетки, покрытые пленочной оболочкой, демонстрируют более высокую биодоступность по сравнению с диспергируемой таблеткой деферасирокса. В случае перехода от диспергируемых таблеток к таблеткам, покрытым пленочной оболочкой, доза таблеток, покрытых пленочной оболочкой, должна быть на 30% ниже, чем доза диспергируемых таблеток, округленная до ближайшей целой таблетки.

Соответствующие дозы для различных составов показаны в таблице ниже.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы при перенасыщении железом вследствие многократных трансфузий крови

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза ЗЕНО таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 14 мг/кг массы тела.

Начальная суточная доза 21 мг/кг может быть рассмотрена для пациентов, которым требуется снижение повышенного уровня железа в организме, и которые также получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно >4 единиц/месяц для взрослого пациента). Начальная суточная доза 7 мг/кг может быть рассмотрена для пациентов, которым не требуется снижение уровня железа в организме, и которые также получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно <2 единиц/месяц для взрослого пациента). Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефераксамином можно назначить начальную дозу ЗЕНО, численно равную одной трети от дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 5 дней в неделю (или эквивалент) может быть переведен на начальную суточную дозу ЗЕНО 14 мг/кг/сутки).

Если суточная доза составляет менее 14 мг/кг массы тела, необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не получено достаточного эффекта.

Коррекция дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Доза ЗЕНО должна корректироваться, если необходимо, каждые 3-6 месяцев на основе тенденций уровня ферритина в сыворотке крови. Корректировка дозы с шагом от 3,5 до 7 мг/кг должна быть адаптирована к индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применении данного препарата в дозе 21 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не проявляют тенденцию к снижению во времени), можно рассматривать дозы до 28 мг/кг. Доступность долгосрочных данных об эффективности и безопасности из клинических исследований, проведенных с диспергируемыми таблетками деферасирокса, применяемыми в дозах выше 30 мг/кг, в настоящее время ограничена (264 пациента наблюдались в среднем в течение 1 года после повышения дозы). Если при дозах до 21 мг/кг достигается только очень плохое управление гемосидерозом, дальнейшее увеличение (максимум до 28 мг/кг) может не достичь удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не достигается при дозах выше 21 мг/кг, лечение в таких дозах не должно поддерживаться, и альтернативные варианты лечения должны рассматриваться, когда это возможно. Дозы выше 28 мг/кг не рекомендуются, поскольку опыт применения доз выше этого уровня ограничен.

У пациентов, получавших дозы, превышающие 21 мг/кг, следует рассматривать пошаговое снижение дозы по 3,5-7 мг/кг после достижения контроля (например, уровень ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2500 мкг/л и демонстрирует тенденцию к снижению с течением времени). У пациентов, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг целевого значения (обычно от 500 до 1000 мкг/л), следует рассмотреть возможность снижения дозы с шагом от 3,5 до 7 мг/кг для поддержания уровней ферритина в сыворотке крови в пределах целевого диапазона. Если уровень ферритина крови последовательно снижается до значения ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть возможность прерывания лечения.

Нетрансфузионно-зависимый талассемический синдром

Хелатную терапию следует начинать только при наличии признаков перенасыщения железом (концентрация железа в печени (LIC) ≥5 мг Fe/r сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). LIC является предпочтительным методом определения перенасыщения железом, его следует использовать всегда, когда он доступен. Следует соблюдать осторожность во время хелатной терапии, чтобы минимизировать риск избыточного комплексообразования у всех пациентов.

Деферасирокс таблетки, покрытые пленочной оболочкой, демонстрируют более высокую биодоступность по сравнению с диспергируемой таблеткой деферасирокса. В случае перехода от диспергируемых таблеток к таблеткам, покрытым оболочкой, доза таблеток, покрытых пленочной оболочкой, должна быть на 30% ниже, чем доза диспергируемых таблеток, округленная до ближайшей целой таблетки.

Соответствующие дозы для различных составов показаны в таблице ниже.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы при нетрансфузионно-зависимом талассемическом синдроме

*LIC является предпочтительным методом определения перенасыщения железом.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза ЗЕНО таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у пациентов при нетрансфузионно-зависимом талассемическом синдроме составляет 7 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Каждые. 3-6 месяцев лечения следует повышать дозу по 3,5-7 мг/кг, если LIC у пациента составляет ≥7 мг Fe/r в сутки или уровень ферритина в сыворотке крови >2000 мкг/л, нет тенденции к ухудшению, и пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендуется назначать препарат в дозе выше 14 мг/кг из-за ограниченного опыта применения препарата в таких дозах у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом.

Для пациентов, у которых не был определен LIC и концентрация ферритина в сыворотке ≤2000 мкг/л, доза не должна превышать 7 мг/кг.

Для пациентов, у которых доза превышает >7 мг/кг, рекомендуется уменьшить ее до 7 мг/кг или менее при LIC <7 мг Fe/r сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови ≤2000 мкг/л.

Прекращение лечения

При достижении удовлетворительных показателей уровня железа (LIC <3 мг Fe/r сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови <300 мкг/л), лечение следует прекратить. Нет данных о повторном лечении пациентов, в организме которых произошло повторное накопление железа после достижения удовлетворительных показателей уровня железа, и вследствие этого не рекомендован повторный курс лечения.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Рекомендации относительно дозирования для пожилых пациентов такие же, как описано выше. В ходе клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдалась более высокая частота побочных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности, диарея), поэтому следует тщательно следить за побочными реакциями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Дети

Рекомендации относительно дозирования для педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей с течением времени.

У детей в возрасте от 2 до 5 лет с трансфузионным перенасыщением железом экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому в этой возрастной группе может потребоваться назначение более высоких доз, чем у взрослых. Однако начальная доза должна быть такой же, как у взрослых, с последующим индивидуальным титрованием дозы.

Нетрансфузионно-зависимый синдром талассемии:

В педиатрической практике с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом, доза не должна превышать 7 мг/кг. У этих пациентов важен более тщательный мониторинг уровня LIC и ферритина в сыворотке крови во избежание избыточного комплексообразования: помимо ежемесячного контроля уровня ферритина в сыворотке крови, каждые три месяца следует контролировать уровень LIC, когда уровень ферритина в сыворотке составляет ≤800 мкг/л.

Безопасность и эффективность применения деферасирокса у детей от рождения до 23 месяцев не установлены. Данные по применению в этой возрастной группе отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение деферасирокса у пациентов с почечной недостаточностью не изучено, и поэтому противопоказано пациентам с расчетным клиренсом креатинина <60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Деферасирокс не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). У пациентов с умеренной печеночнойнедостаточностью(класс В по Чайлд-Пью) доза должна быть значительно снижена с последующим постепенным увеличением до предела 50%, и деферасирокс следует использовать с осторожностью у таких пациентов.

Следует контролировать функцию печени у всех пациентов перед лечением, каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем каждый месяц.

Способ применения

Для перорального применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком с небольшим количеством воды. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут быть раздавлены и введены путем распределения полной дозы на мягкую пищу, например йогурт или пюре из яблок. Дозу необходимо немедленно и полностью принять, а не хранить для дальнейшего использования.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать один раз в день, предпочтительно в одно и то же время каждый день, и их можно принимать натощак или с легкой пищей.

Если пропущен прием препарата, пациенту следует как можно скорее принять таблетку в тот же день, как только он вспомнит. Далее продолжать принимать Зено по рекомендованной схеме. Не следует удваивать дозу на следующей день, чтобы компенсировать пропущенный прием.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»),
• Совместное применение с другими хелаторами железа, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.
• Пациенты с расчетным клиренсом креатинина <60 мл/мин.

Функция почек

Влияние деферасирокса было изучено только у пациентов с базовым уровнем сывороточного креатинина в пределах возрастной нормы.

В ходе клинических'исследований повышение уровня креатинина в сыворотке крови >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда выше верхнего предела нормы, наблюдалось примерно у 36% пациентов. Такие случаи были дозозависимыми. Приблизительно две трети пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке, вернулись ниже уровня 33% без коррекции дозы. В оставшейся трети повышение уровня креатинина в сыворотке не всегда давало реакцию на уменьшение дозы препарата или перерыв в его приеме. В некоторых случаях после уменьшения дозы наблюдается только стабилизация значений сывороточного креатинина. Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности при дальнейшем постмаркетинговом применении деферасирокса. В некоторых постмаркетинговых случаях ухудшение функции почек приводило к острой почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня сывороточного креатинина не выяснены. Поэтому особое внимание следует уделять мониторингу креатинина сыворотки крови у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, снижающие функцию почек, и у пациентов, которые получают высокие дозы деферасирокса и/или нечастые гемотрансфузии (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или <2 единицы/месяц для взрослого). Хотя в клинических исследованиях не наблюдалось увеличения роста побочных реакций со стороны почек после увеличения дозы диспергируемых таблеток деферасирокса до доз выше 30 мг/кг, нельзя исключать повышенный риск побочных реакций со стороны почек при приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах более 21 мг/кг.

Рекомендуется дважды определить уровень сывороточного креатинина до начала терапии. Необходимо еженедельно в первый месяц после начала либо изменений терапии деферасироксом (включая смену лекарственной формы) и далее ежемесячно контролировать сывороточной креатинин, клиренс креатинина (расчет по формуле Кокрофта-Голта или по формуле исследования MDRD - для взрослых и по формуле Шварца - для детей) и/или уровень цистатина С в плазме. Риску осложнений могут быть больше подвержены пациенты с наличием патологии почек и пациенты, получающие лекарственные препараты, которые угнетают функцию почек. Следует обеспечивать адекватную гидратацию в случае развития у пациентов диареи или рвоты.

В постмаркетинговый период регистрировались случаи метаболического ацидоза. Большинство из этих пациентов имели почечную недостаточность, почечную тубулопатию (синдром Фанкони), диарею или состояния, при которых нарушения кислотно-щелочного равновесия могут возникнуть как осложнения. У этих пациентов следует проводить мониторинг кислотно-щелочного равновесия. В случае развития метаболического ацидоза следует рассматривать прерывание лечения ЗЕНО.

Постмаркетинговые случаи тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечная недостаточность, связанная с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии, были зарегистрированы у пациентов, получавших деферасирокс, в основном у детей. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и измерять уровни аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса во время терапии деферасироксом.

Таблица 3. Коррекция дозы и прерывание лечения для почечного мониторинга

*LLN: нижний предел диапазона нормальных значений

**ULN: верхний предел диапазона нормальных значений

Лечение может быть возобновлено в зависимости от индивидуальных клинических обстоятельств.

Следует рассматривать уменьшение дозы или прерывание лечения при выявлении отклонений в уровнях маркеров почечных канальцев функции и/или клинических проявлений:

• Протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и ежемесячно после нее).
• Глюкозурия у недиабетических пациентов и низкий уровень калия, фосфата, магния или урата крови, фосфатурия, аминоацидурия (при необходимости следует проводить мониторинг).

Почечная тубулопатия в основном отмечалась у детей и подростков с бета-талассемией, получавших деферасирокс.

Пациенты должны быть направлены к специалисту-нефрологу, и могут быть рассмотрены дополнительные специализированные исследования (такие как биопсия почек), если происходит следующее, несмотря на снижение дозы и прерывание:

• Сывороточный креатинин остается значительно повышенным
• Стойкие нарушения других маркеров функции почек (например, протеинурия, синдром Фанкони).

Функция печени

Повышение показателей функции печени наблюдалось у пациентов, получавших деферасирокс. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, принимавших деферасирокс Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии, могут встречаться у пациентов, получавших деферсирокс, особенно у детей. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и измерять уровни аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического состояния во время терапии деферасироксом. Следует обеспечивать адекватную гидратацию в случае развития у пациентов диареи или рвоты, особенно у детей с острыми заболеваниями. Большинство сообщений о печеночной недостаточности были связаны с пациентами со значительными заболеваниями, включая ранее существовавший цирроз печени. Однако нельзя исключать роль деферасирокса, как способствующего или усугубляющего фактора.

Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием ЗЕНО следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или после возвращения их к нормальному уровню, можно рассмотреть возможность возобновления лечения при более низкой дозе с последующим постепенным увеличением дозы.

ЗЕНО не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

Таблица 4. Резюме рекомендаций по мониторингу безопасности

У пациентов с короткой продолжительностью жизни (например, миелодиспластические синдромы высокого риска), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск побочных реакций, польза применения препарата может быть ниже рисков. Как следствие, лечение ЗЕНО не рекомендуется у этих пациентов.

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов из-за более высокой частоты побочных реакций (в частности, диареи).

Данные о применении препарата у детей с нетрансфузионно-зависимой талассемией очень ограничены. Следовательно, во время терапии ЗЕНО в педиатрической практике необходимо тщательное наблюдение для выявления побочных реакций и контроля последующего насыщения железом. Кроме того, принимая решение о лечении детей с высокой степенью перенасыщения железом с нетрансфузионно-зависимой талассемией, что последствия длительного лечения таких пациентов в настоящее время неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, получавших деферасирокс. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненных пищеварительной перфорацией. Также были сообщения о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи и пациенты должны внимательно следить за жалобами и симптомами желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии ЗЕНО и своевременно начинать дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует проявлять осторожность пациентам, принимающим ЗЕНО в сочетании с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие, как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм³ (50 х 10⁹/л).

Нарушения со стороны кожи

Во время лечения ЗЕНО могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев сыпь проходит самопроизвольно. В случае, когда может потребоваться прерывание лечения, после нормализации сыпи терапия может быть возобновлена в более низкой дозе с последующим постепенным увеличением дозы. При тяжелых случаях повторная терапия может проводиться в сочетании с коротким периодом перорального приема стероидов. Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или смертельными. При подозрении на тяжелые кожные реакции, лечение ЗЕНО следует немедленно прекратить и впоследствии не возобновлять. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций, и должны находиться под тщательным наблюдением.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, получавших деферасирокс, при этом реакция в большинстве случаев наступала в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций ЗЕНО следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Не следует повторно назначать деферасирокс пациентам, которые испытали реакцию гиперчувствительности из-за риска развития анафилактического шока.

Органы зрения и слуха

Сообщалось о нарушениях слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови

Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих цитопений) и обострении анемии у пациентов, получавших деферасирокс. У большинства из этих пациентов уже были гематологические нарушения, которые часто связаны с недостаточностью костного мозга. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы

Следует ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на проводимую терапию. Если уровень сывороточного ферритина устойчиво снижается ниже 500 мкг/л (посттрасфузионное перенасыщение железом) или ниже 300 мкг/л (трансфузионно-независимые талассемические синдромы), следует рассматривать вопрос о перерыве в лечении.

Следует документировать результаты анализов на сывороточный креатинин, сывороточный ферритин и сывороточные трансаминазы и регулярно оценивать тенденции.

В двух клинических исследованиях рост и половое развитие педиатрических пациентов, получавших деферасирокс в течение 5 лет, не были затронуты. Тем не менее, в качестве общей меры предосторожности у педиатрических пациентов следует контролировать массу тела, рост и половое развитие до начала терапии и через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев).

Дисфункция сердца является известным осложнением тяжелого перенасыщения железом. Функцию сердца следует контролировать у пациентов с тяжелым перенасыщением железом во время длительного лечения ЗЕНО.

ЗЕНО оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, испытывающим нечастые побочные реакции, такие как, головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами.

Беременность

Клинические данные относительно влияния деферасирокса на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных показали небольшое токсическое воздействие на репродуктивную функцию при введении самкам токсичных доз. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять ЗЕНО во время беременности, если для этого нет жизненно важных показаний.

ЗЕНО может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции при применении ЗЕНО.

Грудное вскармливание

В исследованиях на животных было обнаружено, что деферасирокс быстро и интенсивно проникает в молоко кормящей самки. Никакого влияния на потомство обнаружено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Грудное вскармливание во время приема ЗЕНО не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность для людей. В исследованиях на животных не было обнаружено неблагоприятных воздействий на фертильность самцов или самок.

Безопасность деферасирокса в сочетании с другими хелаторами железа не установлена. Следовательно, его нельзя сочетать с другими железохелатирующими препаратами.

Взаимодействие с пищей

Максимальная концентрация в плазме крови С_max таблеток, покрытых пленочной оболочкой, деферасирокса, увеличивалось (на 29%) при приеме с пищей с высоким содержанием жира. ЗЕНО таблетки, покрытые пленочной оболочкой, необходимо принимать либо натощак, либо с легкой пищей, предпочтительно в одно и то же время каждый день.

Лекарственные средства, которые могут уменьшить системное воздействие деферасирокса

Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса (разовая доза 30 мг/кг, диспергируемая форма таблеток) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы, рифампицина (повторная доза 600 мг/сутки) приводило к снижению экспозиции деферасирокса на 44% (90% ДИ: 37% - 51%). Таким образом, одновременное применение ЗЕНО с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности ЗЕНО. Следует контролировать уровень ферритина в сыворотке крови пациента во время и после комбинации, и, в случае необходимости, корректировать дозу ЗЕНО.

Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании для определения степени рециркуляции в печени.

Взаимодействие с мидазоламом и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP3A4

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение диспергируемых таблеток деферасирокса и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8% - 26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные контрацептивы, бепридил и эрготамин).

Взаимодействие с репаглинидом и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2C8

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса, как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг, диспергируемая форма таблеток), с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и С_max репаглинида примерно в 2,3 раза (90% ДИ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90% ДИ [1,42- 1,84]) соответственно. Поскольку взаимодействие не было установлено с дозами выше, чем 0,5 мг для репаглинида, следует избегать одновременное применение деферасирокса с репаглинидом. Если комбинация представляется необходимой, следует проводить тщательный клинический мониторинг и мониторинг уровня глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

Взаимодействие с теофиллином и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP1A2

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса, как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут, диспергируемая форма таблеток) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (90% ДИ: 73% - 95%). Показатель С_max при приеме разовой дозы не изменился, но ожидается, что увеличение С_max теофиллина произойдет при длительном дозировании. Поэтому одновременный прием деферасирокса с теофиллином не рекомендуется. Если деферасирокс и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие деферасирокса с другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются посредством CYP1A2 и имеют узкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин); применяются те же рекомендации, что и для теофиллина.

Дополнительная информация

Одновременное применение деферасирокса и алюминийсодержащих антацидных препаратов официально не изучался. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, не рекомендуется принимать, таблетки деферасирокса с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Одновременное применение деферасирокса с веществами, обладающими известным ульцерогенным потенциалом, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение деферасирокса с антикоагулянтами также может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения.

Необходим тщательный клинический мониторинг при сочетании деферасирокса с этими веществами.

Одновременный прием деферасирокса и бусульфана привел к увеличению воздействия бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неясным. Если есть возможность, следует оценить фармакокинетику (AUC, клиренс) тестовой дозы бусульфана для обеспечения коррекции дозы.

Подобно всем лекарственным препаратам Зено может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Некоторые нежелательные реакции могут быть серьезными и требуют немедленной медицинской помощи.

Данные побочные реакции встречаются нечасто (могут возникать менее чем у 1 человека из 100) или редко (могут возникать менее чему 1 человека из 1000):

• Если у Вас сильная сыпь, затрудненное дыхание, головокружение или отек, особенно лица и горла (признаки тяжелой аллергической реакции),
• Если Вы испытываете комбинацию любых из следующих симптомов: сыпь, покраснение кожи, образование волдырей на губах, глазах или слизистой рта, шелушение кожи, высокая температура, гриппоподобные симптомы, увеличение лимфатических узлов (признаки тяжелой реакции кожи),
• Если Вы замечаете заметное снижение мочеиспускания (признак проблемы с почками),
• Если Вы испытываете сонливость, боль в верхней части живота, появление или усиление желтого оттенка кожи или глаз и темную мочу (признаки проблем с печенью),
• Если Вы испытываете трудности с мышлением, запоминанием информации или решением проблем, ведете себя с меньшей настороженностью или осознанностью или ощущаете сонливость с сопутствующей вялостью (признаки высокого уровня аммиака в крови, что может быть связано с проблемами печени или почек и привести к изменение функции вашего мозга),
• Если у Вас рвота кровью и/или черный кал,
• Если Вы испытываете частые боли в животе, особенно после еды или приема Зено,
• Если Вы часто испытываете изжогу,
• Если Вы испытываете частичную потерю зрения,
• Если Вы испытываете сильную боль в верхней части живота (панкреатит),

Прекратите принимать это лекарственное средство и немедленно сообщите об этом своему врачу.

Некоторые побочные эффекты могут стать серьезными.

Данные побочные реакции встречаются нечасто:

• Если у Вас размытое или затуманенное зрение,
• Если у Вас снизился слух,

Расскажите своему врачу как можно скорее.

Возможны также следующие нежелательные реакции:

Очень часто (могут возникать не менее чему 1 человека из 10):

• Нарушение функции почек.

Часто (могут возникнуть менее чему 1 человека из 10):

• Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, вздутие живота, запор, расстройство желудка
• Сыпь
• Головная боль
• Нарушение функции печени
• Зуд
• Отклонения в анализе мочи (белок в моче)

Если что-то из этого серьезно повлияет на Вас, сообщите об этом своему врачу.

Нечасто (могут возникнуть менее чем. у 1 человека из 100):

• Головокружение
• Лихорадка
• Боль в горле
• Отек рук или ног
• Изменение цвета кожи
• Беспокойство
• Нарушение сна
• Усталость

Если что-то из этого серьезно повлияет на Вас, сообщите об этом своему врачу.

Частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

• Снижение количества клеток, участвующих в свертывании крови (тромбоцитопения), количества эритроцитов (усиление анемии), количества лейкоцитов (нейтропения) или количества всех видов клеток крови (панцитопения)
• Выпадение волос
• Камнеобразование в почках
• Сниженный диурез
• Разрыв в стенке желудка или кишечника, который может быть болезненным и вызывать тошноту
• Сильная боль в верхней части живота (панкреатит)
• Ненормальный уровень кислоты в крови

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Первыми признаками острой передозировки являются заболевания органов пищеварения, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота.

Сообщалось о нарушениях функции печени и почек, в том числе об увеличении активности ферментов печени и концентрации креатинина в крови с восстановлением после прекращения лечения. Ошибочно введенная однократная доза 90 мг/кг привела к синдрому Фанкони, который исчез после лечения.

Специфического антидота для деферасирокса не существует. Для лечения передозировки могут быть показаны стандартные процедуры, а также симптоматическое лечение.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

ЗЕНО таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг:

по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия. 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

ЗЕНО таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 180 мг:

по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия. 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

ЗЕНО таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг:

по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия. 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Информация о производителе (заявителе)
Владелец лицензии: Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш., г. Стамбул, Турция.
Производитель: Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш., г. Дюздже, д. Санджаклар, Турция.
Уполномоченный представитель на принятие претензий от потребителей: представительство АО' «Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш.» в РБ, ул. Парниковая, 57А, 220114, г. Минск, тел. 303-15-99.