Янувия Минск

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг ситаглиптина в форме ситаглиптина фосфата моногидрата.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция фосфат двухосновный безводный, неизмельченный; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; натрия стеарилфумарат.

Оболочка таблетки (Опадрай® II: Бежевый 85 F17438) содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Круглые, двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.

Гипогликемическое средство - дипептидилпептидазы-4 ингибитор.
КОД ATX: А10ВН01

Механизм действия

ЯНУВИЯ (ситаглиптин) относится к классу пероральных антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и для ГИП, если уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов, ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к снижению гликозилированного гемоглобина Ale (HbAlc) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.

В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина повышались концентрации активного ГПП-1, тогда как при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в сходной степени.

Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывало взаимодополняющее влияние на активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал концентрацию активного ГИП.

Для оценки эффективности и безопасности монотерапии ситаглиптином были проведены два исследования. Лечение ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки в качестве монотерапии обеспечило значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак и 2-часовой постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо в двух исследованиях (продолжительностью 18 и 24 недели). Наблюдалось улучшение суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и реактивности бета-клеток в тесте на толерантность к еде с частыми заборами образцов крови. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте в группе плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при терапии ситаглиптином ни в одном исследовании, по сравнению с небольшим снижением массы тела у пациентов, получавших плацебо.

Ситаглиптин в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечил значительное улучшение гликемических показателей по сравнению с плацебо в двух 24-недельных исследованиях ситаглиптина в качестве дополнительной терапии, одно исследование комбинации с метформином, а другое - комбинации с пиоглитазоном. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с плацебо. В этих исследованиях наблюдалась аналогичная частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.

24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к монотерапии глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином. Добавление ситаглиптина либо к монотерапии глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином обеспечило значительное улучшение гликемических показателей. У пациентов, получавших ситаглиптин, было умеренное увеличение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

26-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к пиоглитазону и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических показателей. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов,получавших ситаглиптин, при сравнении с плацебо. Частота гапогликемии была аналогичной у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.

24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10 недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9 Ед/сутки. У пациентов, принимавших не смешанный инсулин (промежуточного / длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 Ед/сутки. Добавление ситаглиптина к инсулину обеспечило значительное улучшение гликемических параметров. Значимых изменений массы тела по сравнению с исходным уровнем ни в одной из групп не наблюдалось.

В 24-недельном плацебо-контролируемом факторном исследовании начальной терапии ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с метформином (500 мг или 1000 мг два раза в сутки) обеспечил значительное улучшение гликемических показателей по сравнению с монотерапией любым из препаратов. Снижение массы тела при комбинации ситаглиптина и метформина было аналогично тому, которое наблюдалось при использовании одного метформина или плацебо; для пациентов, получавших только ситаглиптин, изменений по сравнению с исходным уровнем не было. Частота гипогликемии была одинаковой во всех группах лечения.

Таблица 1. Результаты показателей HbAlc в исследованиях плацебо-контролируемой монотерапии и комбинированной терапии*

* Популяция всех пролеченных пациентов (анализ в зависимости от назначенного лечения).
^✝ Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущий статус антигипергликемической терапии и исходное значение.
^‡ р<0,001 по сравнению с плацебо + комбинированная терапия.
^§ НbА_1с (%) на неделе 18.
^% НbА_1с(%) на неделе 24.
^# НbА_1с(%) на неделе 26.
^¶ Среднее значение наименьших квадратов, скорректированное по применению метформина на визите 1 (да/нет), применению инсулина на визите 1 (предварительно смешанный против несмешанного предварительно [среднего или длительного действия]) и исходное значение. Взаимодействие при лечении по группам (метформин и инсулин) не было значимым (р > 0,10).

24-недельное активное (метформин)-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности применения ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки (N=528) по сравнению с метформином (N=522) у пациентов с неадекватным контролем гликемии при соблюдении диеты и физических упражнений, а также не получавших антигипергликемическую терапию (без лечения в течение как минимум 4 месяцев). Средняя доза метформина составляла примерно 1900 мг в сутки. Снижение HbA1c от средних исходных значений 7,2% составило - 0,43% для ситаглиптина и - 0,57% для метформина (анализ по протоколу). Общая частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, считающихся связанными с применением препарата, у пациентов, получавших ситаглиптин, составляла 2,7% по сравнению с 12,6% у пациентов, получавших метформин. Частота гипогликемии существенно не отличалась между группами лечения (ситаглиптин, 1,3%; метформин, 1,9%). Масса тела снизилась по сравнению с исходным уровнем в обеих группах (ситаглиптин - 0,6 кг; метформин - 1,9 кг).

В исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или глипизида (сульфонилмочевина) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем при монотерапии метформином, ситаглиптин был аналогичен глипизиду в снижении уровней HbA1c. Средняя доза глипизида, используемая в группе сравнения, составляла 10 мг в сутки, примерно 40% пациентов была необходима доза глипизида ≤5 мг/сутки на протяжении всего исследования. Однако большее количество пациентов прекратили лечение из-за недостаточной эффективности в группе ситаглиптина, чем в группе глипизида. Пациенты, получавшие ситаглиптин, продемонстрировали значительное среднее снижение исходной массы тела по сравнению со значительным увеличением массы тела у пациентов, получавших глипизид (-1,5 против +1,1 кг). В этом исследовании соотношение проинсулина и инсулина (маркер эффективности синтеза и высвобождения инсулина) улучшилось при приеме ситаглиптина и ухудшилось при лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была значительно ниже, чем в группе глипизида (32,0%).

24-недельное плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было разработано для оценки инсулинсберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулина гларгину с метформином или без него (не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c составлял 8,74%, а исходная доза инсулина 37 МЕ/сутки. Пациентам было предложено титровать дозу инсулина гларгина на основе значений глюкозы натощак, взятых из пальца. На 24-й неделе увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ/сутки для пациентов, получавших ситаглиптин, и 24 МЕ/сутки для пациентов, получавших плацебо. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), составило -1,31% по сравнению с -0,87% у пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него), разница -0,45% [95% ДИ: -0,60, -0,29]. Частота гипогликемии составила 25,2% у пациентов, получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), и 36,8% у пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него). Разница в основном объясняется более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у которых наблюдались 3 или более эпизодов гипогликемии (9,4% против 19,1%). Не было различий в частоте возникновения тяжелой гипогликемии.

Исследование, сравнивающее ситаглиптин в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки с глипизидом в дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции почек. В этом исследовании участвовали 423 пациента с хроническим нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин). Через 54 недели среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило -0,76% для ситаглиптина и -0,64% для глипизида (анализ по протоколу). В этом исследовании профиль эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (6,2%) была значительно ниже, чем в группе глипизида (17,0%). Также наблюдалась значительная разница между группами в отношении изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем (ситаглиптин -0,6 кг; глипизид +1,2 кг).

Другое исследование, в котором сравнивали ситаглиптин в дозе 25 мг один раз в сутки и глипизид в дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у 129 пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится диализ. Через 54 недели среднее снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -0,72% для ситаглиптина и -0,87% для глипизида. В этом исследовании профиль эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 25 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии существенно не различалась между группами лечения (ситаглиптин, 6,3%; глипизид, 10,8%).

В другом исследовании с участием 91 пациента с сахарным диабетом 2 типа и хроническим нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) безопасность и переносимость лечения ситаглиптином в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки в целом были аналогичны плацебо. Кроме того, через 12 недель среднее снижение HbA1c (ситаглиптин -0,59%; плацебо -0,18%) и глюкозы в плазме крови натощак (ситаглиптин -25,5 мг/дл; плацебо -3,0 мг/дл) в целом были аналогичны тем, которые наблюдались в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек.

TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, с HbA1c от ≥6,5 до 8,0% с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) в дозе 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если исходная рСКФ была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) или плацебо (7339) дополнительно к обычному лечению, ориентированному на региональные стандарты для факторов риска HbA1c и сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² не включались в исследование. В исследуемую популяциювошли 2004 пациента в возрасте ≥75 лет и 3324 пациента с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

В ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо составляла 0,29% (0,01), 95% ДИ (-0,32, -0,27); р <0,001. Первичная сердечно-сосудистая конечная точка была комбинированной: первый случай смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали: первый случай смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной комбинированной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После среднего периода наблюдения длительностью 3 года ситаглиптин при добавлении к обычному лечению не увеличивал риск серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).

Таблица 2. Частота комбинированных сердечно-сосудистых исходов и основных вторичных исходов

* Частота на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество пациентов с ≥1 событием в течение подходящего периода экспозиции на общее количество пациенто-лет последующего наблюдения).
^✝ На основе модели Кокса, стратифицированной по регионам. Для композитных конечных точек p-значения соответствуют тесту на не меньшую эффективность, показывая, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех других конечных точек p-значения соответствуют тесту различий в коэффициенте риска.
^‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом сердечной недостаточности в анамнезе на исходном уровне.

Дети

Было проведено 54-недельное двойное-слепое исследование для оценки эффективности и безопасности применения ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа, которые не получали антигипергликемическую терапию в течение как минимум 12 недель (с HbA1c от 6,5% до 10%) или получали стабильную дозу инсулина в течение как минимум 12 недель (с HbA1c от 7% до 10%). Пациенты были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или плацебо в течение 20 недель.

Средний исходный уровень HbA1c составлял 7,5%. Лечение ситаглиптином 100 мг не привело к значительному улучшению HbA1c через 20 недель. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин (N=95), составляло 0,0% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо (N=95), разница -0,2% (95% ДИ: -0,7, 0,3).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц л у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальных плазменных концентраций (медиана T_mах) через 1-4 часа после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8,52 мкмоль х час, С_mах составляло 950 нмоль, видимый конечный период полувыведения (t_1/2) составил 12,4 часа. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14 % после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интер­субъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5,8 % и 15,1 %). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг ситаглиптин быстро абсорбировался с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Т_mах) через 1-4 часа после приема дозы; среднее значение в плазме крови показателя AUC ситаглиптина составило 8,52 мкМ х час, С_mах - 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата ЯНУВИЯ не влияет на фармакокинетику, препарат ЯНУВИЯ можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Плазменные значения AUC ситаглиптина повышаются пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей С_mах и C_24hr (С_mах повышается больше, чем пропорционально дозе, и C24hr повышается меньше, чем пропорционально дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38 %).

Метаболизм

Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде, с мочой, a метаболизм является несущественным. Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.

После перорального приема [¹⁴С]ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Выведение

После перорального приема [¹⁴С]ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100 % принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13 %) и мочой (87 %) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для транспортеров ОСТ2, ОАТ1 или РЕРТ1/2. In vitro ситаглиптин не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТЗ (ИК50=160 мкМ) или р-гликопротеином (до 250 мкМ), при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин оказывал небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может бьггь легким ингибитором р-гликопротеина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина была, в общем, подобной у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Почечная недостаточность. Открытое исследование с применением разовой дозы проводилось с целью оценки фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести по сравнению с группой здоровых пациентов. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодилиз. Дополнительно, с использованием популяционного фармакокинетического анализа, оценивалось влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (включая терминальную стадию).

По сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, показатель AUC в плазме крови ситаглиптина повышался приблизительно в 1,2 и 1,6 раз у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) и пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥45 до < 60 мл/мин), соответственно. Поскольку такое повышение не имеет клинической значимости, нет необходимости в коррекции дозы в этих группах пациентов.

Плазменные показатели AUC ситаглиптина повышались приблизительно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от >30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодиализ (13,5 % за 3-4 часа гемодиализа, начавшегося через 4 часа после применения дозы).

Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ < 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе.

Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Янувия у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (≤9 по шкале Чайлд - Пью). Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Дети. Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) изучалась у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции скорректированный по дозе показатель AUC ситаглиптина в плазме крови был приблизительно на 18% ниже по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа для дозы 100 мг. Это не считается клинически значимым отличием по сравнению со взрослыми пациентами, исходя из ровного соотношения ФК/ФД между дозами 50 мг и 100 мг. Исследования ситаглиптина у детей в возрасте <10 лет не проводились.

Другие характеристики пациентов. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований Фазы I и Фазы II.

Доклинические данные по безопасности

Почечная и печеночная токсичность наблюдалась у грызунов при значениях системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень экспозиции у человека, в то время как отсутствие такого влияния было при уровне, в 19 раз превышавшем уровень экспозиции у человека. Аномалии резцов наблюдались у крыс при уровнях экспозиции, в 67 раз превышающих уровень клинической экспозиции; отсутствие такого эффекта было при уровне, в 58 раз превышающем экспозицию у человека, исходя из данных 14-недельного исследования на крысах. Значение этих данных для людей неизвестно. У собак при уровнях экспозиции, примерно в 23 раза превышающих уровень клинической экспозиции, наблюдались связанные с лечением преходящие внешние признаки, некоторые из которых указывают на нейротоксичность, такие как дыхание с открытой пастью, слюноотделение, белая пенистая рвота, атаксия, дрожь, снижение активности и/или сгорбленная поза. Кроме того, гистологически наблюдалась дегенерация скелетных мышц от очень легкой до легкой степени при дозах, приводящих к системной экспозиции, примерно в 23 раза превышающей уровень экспозиции человека. Уровень отсутствия такого эффекта соответствует экспозиции, в 6 раз превышающей уровень клинической экспозиции.

В доклинических исследованиях генотоксичность ситаглиптина не продемонстрирована. Ситаглиптин не оказывал канцерогенного действия у мышей. У крыс была повышена частота аденом и карцином печени при уровнях системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень экспозиции у человека. Поскольку продемонстрировано, что гепатотоксичность коррелирует с индукцией неоплазии печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс, вероятно, была вторичной по отношению к хронической гепатотоксичности при такой высокой дозе. Из-за высокой границы безопасности (19-кратная для уровня отсутствия такого эффекта) эти неопластические изменения не считаются значимыми для человека.

У самцов и самок крыс, которым вводили ситаглиптин до и в течение всего периода спаривания, не наблюдалось отрицательного влияния на фертильность.

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном на крысах, ситаглиптин не показал побочных эффектов.

Исследования репродуктивной токсичности показали небольшое связанное с лечением повышение частоты пороков развития ребер плода (отсутствие, гипопластические и волнистые ребра) у потомства крыс при уровнях системной экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Материнская токсичность наблюдалась у кролей при уровнях экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Из-за высоких границ безопасности эти результаты не предполагают значимого риска для репродуктивной функции у человека. Ситаглиптин в значительных количествах выделяется в молоко кормящих крыс (соотношение молоко/плазма: 4:1).

Препарат ЯНУВИЯ показан для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Монотерапия

• Показана пациентам, у которых не достигается адекватный контроль гликемии только диетой или физическими нагрузками, а также которым не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости.

Двухкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с:

• метформином, когда диета, физические нагрузки плюс применение только метформина не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

• сульфонилмочевиной, когда диета, физические нагрузки плюс применение только

сульфонилмочевины в максимально переносимой дозе не обеспечивают адекватного контроля гликемии, и когда не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости;

• с PPAR_γ агонистом (т.е. тиазолидинедионом), когда уместно применение агониста PPAR_γ, и когда применение только агониста PPAR_γ с диетой и физическими нагрузками не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Трехкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с:

• сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки, плюс двухкомпонентная тепария этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

• с PPAR_γ агонистом и метформином, когда уместно применение агониста PPARy, и когда диета и физические нагрузки плюс двухкомпонентная терапия этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с/без метформина), когда диета и физические нагрузки плюс стабильная доза инсулина не обеспечивают адекватного контроля гликемии.