Янумет Минск

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/500 мг: двояковыпуклые капсуловидной формы таблетки светло-розового цвета с гравировкой 575 на одной стороне и чистые с другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/850 мг: двояковыпуклые капсуловидной формы розового цвета таблетки с гравировкой 515 на одной стороне и чистые с другой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/1000 мг: двояковыпуклые капсуловидной формы таблетки красного цвета с гравировкой 577 на одной стороне и чистые с другой.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина 50 мг в виде ситаглиптина фосфата моногидрата и 500 мг, 850 мг или 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; поливинилпирролидон (повидон); натрия стеарилфумарат; натрия лаурилсульфат

Оболочка таблетки (Опадрай® II 85 F94203 розовый для дозировки 50 мг/500 мг: Onaдpaй® II 85 F94182 розовый для дозировки 50 мг/850 мг; Опадрай® II 85 F15464 красный для дозировки 50 мг/1000 мг) содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид черный (Е172). железа оксид красный (Е172).

Комбинации препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, для перорального применения. КОД АТС A10BD07.

Фармакодинамика

Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: ситаглиптина фосфата, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида - представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптина фосфат - это активный при пероральном применении, мощный, высокоселективный ингибитор фермента дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) для лечения диабета 2-го типа. Ингибиторы ДПП-4 - это класс препаратов, который действует как усилители инкретинов. Путем ингибирования фермента ДПП-4 ситаглиптин повышает уровни двух активных инкретиновых гормонов - глюкагон-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрации глюкозы в крови нормальные или повышенные, ГПП-1 и ГИП повышают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, приводя к снижению выработки глюкозы печенью. Если уровни глюкозы низкие, высвобождение инсулина не усиливается и секреция глюкагона не подавляется. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от ГПП-1 аналогов, инсулина, сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина увеличивались концентрации активного ГПП-1, а при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в равной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывает аддитивное действие на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышает концентрации активного ГИП.

В общем, ситаглиптин улучшает гликемический контроль, когда применяется как монотерапия или в комбинации.

В клинических исследованиях ситаглиптин как монотерапия улучшал гликемический контроль со значительным снижением уровня гемоглобина Alc (HbAlc), а также глюкозы натощак и после приема пищи. Снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак наблюдалось к 3-й неделе (первая точка времени, когда проводилось определение уровня глюкозы крови натощак). Наблюдавшаяся частота возникновения гипогликемии у пациентов, получавших лечение ситаглиптином, была аналогичной плацебо. Масса тела не повышалась по сравнению с исходным показателем при лечении ситаглиптином. Наблюдались улучшения относительно суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и показатели реактивности бета-клеток в тесте толерантности пищи при частом заборе проб.

Метформина гидрохлорид

Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим действием, снижающим как базальный уровень глюкозы в плазме крови, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к возникновению гипогликемии.

Метформин может оказывать действие по трем механизмам:

-     снижая выработку глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

-     в мышечной ткани, путем умеренного усиления чувствительности к инсулину, улучшая захват и утилизацию глюкозы в периферических тканях;

-    путем замедления абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена внутри клеток путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У человека, независимо от воздействия препарата на гликемию, метформин оказывает положительное действие на метаболизм липидов. При применении терапевтических доз в контролированных средних по длительности и длительных клинических исследованиях было продемонстрировано: метформин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика

Янумет

Исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что препарат Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид), комбинированные таблетки, является биоэквивалентным одновременному приему ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида как отдельных таблеток.

Следующие данные отражают фармакокинетические свойства действующих веществ, входящих в состав препарата Янумет

Ситаглиптина фосфат

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался, с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Т_max) через 1-4 часа после приема дозы, средним показателем AUC ситаглиптина в плазме крови 8,52 мкмоль·час, С_max 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику препарата, ситаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей С_max и С_24ч (С_max повышалось более выражено, чем пропорционально дозе, а С_24ч повышалось менее выражено, чем пропорционально дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после разового внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составлял приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, - низкая (38%).

Метаболизм

Ситаглиптин выводится, преимущественно, в неизмененном виде с мочой, а метаболизм незначительный. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.

После перорального приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не участвуют в плазменной ДПП-4 ингибиторной активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

In vitro данные показывают, что ситаглиптин не является ингибитором CYP изоферментов CYP3A4, 2С8, 2С9, 2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1А2.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина у здоровых добровольцев около 100% радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) на протяжении 1 недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения t½ после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах при многократном применении. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р- гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для ОСТ2 или ОAT1 или РЕРТ1/2 переносчиков. In vitro, ситаглиптин не ингибирует ОАТ3 (1С50=160 мкМ) или р-гликопротеин (до 250 мкмоль) опосредованный транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин демонстрировал незначительное влияние на концентрации дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина.

Характеристики у пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина была, в целом, аналогичной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Нарушение функции почек

Открытое исследование с применением разовой дозы проводилось с целью оценки фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести по сравнению с группой здоровых пациентов. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодилиз. Дополнительно, с использованием популяционного фармакокинетического анализа, оценивалось влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (включая терминальную стадию).

По сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, показатель AUC в плазме крови ситаглиптина повышался приблизительно в 1,2 и 1,6 раз у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) и пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин), соответственно. Поскольку такое повышение не имеет клинической значимости, нет необходимости в коррекции дозы в этих группах пациентов.

Плазменные показатели AUC ситаглиптина повышались приблизительно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодиализ (13,5 % за 3-4 часа гемодиализа, начавшегося через 4 часа после применения дозы).

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы ситаглиптина у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной тяжести (<9 по шкале Чайлд - Пью). Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции печени.

Пожилой возраст

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Дети

Исследования по применению ситаглиптина у детей не проводились.

Другие характеристики пациентов

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II.

Метформина гидрохлорид

Абсорбция

После перорального применения метформина Т_max достигается через 2,5 часов. Абсолютная биодоступность метформина, в дозировке 500 мг, составляла приблизительно 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения дозы, неабсорбированная фракция, которая выводилась с калом, составляла 20-30%.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Сделано заключение, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении обычных доз метформина и режима дозирования, концентрации в равновесном состоянии достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, ниже 1 мкг/мл. В контролированных клинических исследованиях максимальные концентрации метформина в плазме крови (С_max) не превышали 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Пища снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После применения дозы 850 мг одновременно с пищей наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC - на 25% и пролонгация времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови - на 35 минут. Клиническое значение такого снижения фармакокинетических показателей неизвестно.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме, и достигается приблизительно через одинаковый период времени. Эритроциты, вероятнее всего, являются вторичным компонентом распределения. Средний показатель Vd (объем распределения) варьирует между 63-276 л.

Метаболизм

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. У человека метаболиты не обнаружены.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, указывая на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. После перорального применения видимый конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально креатинину, и таким образом период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровней метформина в плазме крови.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.

Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и сульфонилмочевиной.

Янумет показан в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активированными пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии максимально переносимыми дозами метформина и агонистом PPAR-γ.

Янумет также показан в комбинации с инсулином (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и метформин не обеспечивают адекватного контроля над гликемией.