Тимоглобулин Минск

В одном флаконе содержится:

активный ингредиент: антитимоцитарный кроличий иммуноглобулин – 25 мг; вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, маннитол.

Описание

кремово-белый порошок.

Селективные иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AA04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином.

Тимоглобулин распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLAI класса.

Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет механизма опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с его иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СВ2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены с посттранскрипционной блокадой синтеза интерферона-γ и CD25, но без снижения секреции интерлейкина-2.

In vitro, Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, может быть объяснён следующими механизмами:

отсутствие активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствие их дифференцировки в плазматические клетки;

антипролиферативная активность в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50 % по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40 % пациентов к 3-му месяцу наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD-4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

Фармакокинетика

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1,25 мг/кг сывороточные концентрации кроличьего IgG колеблются от 10 до 40 мкг/мл. Они постепенно снижаются до следующей инфузии, с элиминационным периодом полувыведения, составляющим 2–3 суток. К концу 11-дневного курса лечения минимальные концентрации кроличьего IgG постепенно увеличиваются и достигают 20–170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80 % пациентов кроличий IgG может обнаруживаться сыворотке крови через 2 месяца после окончания терапии.

Приблизительно у 40 % пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения происходит образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению минимальных концентраций кроличьего иммуноглобулина в сыворотке крови

– Иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата.

– Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

– Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии стероидами.

– Гематология: лечение апластической анемии.

– Острые или хронические инфекции, служащие противопоказанием к любым дополнительным иммуносупрессиям.

– Гиперчувствительность к белкам кролика или другому компоненту препарата.

Применение при беременности и лактации

Безопасность применения препарата во время беременности не оценивалась, поэтому сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно. Тимоглобулин не должен применяться во время беременности, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Применение Тимоглобулина у женщин, кормящих грудью, не изучалось. Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата.

Режим дозирования

Дозы препарата зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммунодепрессия при трансплантаты

– Профилактика острой реакции отторжения трансплантата

1–1,5 мг/кг/сут в течение 2–9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2–5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2–7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2–13,5 мг/кг после пересадки других органов.

– Лечение острой реакции отторжения трансплантата

1,5 мг/кг/сут в течение 3–14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5–21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в дозе 2,5 мг/кг/сут, начиная за 4 и заканчивая за 1–2 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5–10 мг/кг.

Лечение острой реакции «трансплантата против хозяина», резистентной к терапии стероидами

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней. Апластическая анемия

2,5–3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5–17,5 мг/кг. Использование лекарственного препарата в лечении апластической анемии не оценивалось в проводимых контролируемых клинических исследованиях.

Коррекиия дозы

Развивающиеся тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) могут уменьшаться при снижении дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин, рекомендуется:

• уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50 000 до 75 000 клеток/мм3 или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;

• приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм3) или лейкопении (<2000клеток/мм3).

Особые группы пациентов

Детская популяция

На основании имеющейся информации корректировка дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Рекомендации по дозированию лекарственного препарата пожилым пациентам аналогичны таковым у взрослых пациентов.

Почечная и печеночная недостаточность

Принимая во внимание фармакокинетику и метаболизм, корректировка дозы у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью не требуется.

Способ применения

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в терапевтическом режиме, комбинирующем несколько иммунодепрессивных препаратов.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Препарат следует вводить медленно в крупную вену. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановление должно проводиться в асептических условиях. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим каких-либо механических включений. В случае присутствия нерастворенных частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до исчезновения видимых частиц. Если механические включения сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит и флакон следует утилизировать. Рекомендуется использование восстановленного раствора непосредственно после приготовления. Каждый флакон предназначен для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах. Определяют необходимое количество флаконов и округляют до целого значения. Во избежание непреднамеренного введения частиц, появившихся в результате восстановления лиофилизата, рекомендуется препарат вводить через 0,2 мкм-ный системный фильтр.

После восстановления лиофилизата в каждом изфлаконов, полученные растворы объединяют и набранную таким образом суточную дозу препарата разводят инфузионным раствором (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата.

Если разведенный препарат не был использован сразу, продемонстрирована физическая и химическая стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С при условии соблюдения контролируемой асептики при восстановлении и разведении препарата.при условии соблюдения контролируемой асептики при восстановлении и разведении препарата.

Остатки препарата и вспомогательные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.