Мононайн Большевик р.п.

Белый или почти белый лиофилизат.

Восстановленный раствор: бесцветная прозрачная или слабо опалесцирующая жидкость.

1 флакон с лиофилизатом содержит:

Действующее вещество:

Фактор свертывания крови IX	500 ME	1000 ME
Вспомогательные вещества:Натрия хлорид	13-26 мг	26-52 мг
Маннитол	105-195 мг	210-390 мг
L-гистидин	5,2-10,4 мг	10,4-20,8 мг

Натрия гидроксид или кислота хлористоводородная q.s. для доведения pH

1 флакон с растворителем содержит:

Вода для инъекций5 мл10 мл

Среднее значение специфической активности фактора свертывания крови IX составляет не менее 190 МЕ/мг белка.

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатическое средство. Код ATX: B02BD04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Мононайн® производится из плазмы крови человека. Фактор свертывания крови IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68 000 Дальтон. Фактор IX представляет собой К-витамин-зависимый фактор свертывания крови, который синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором ХIа по внутреннему пути системы свертывания крови и комплексом фактор VII/тканевой фактор по внешнему пути.

Активированный фактор IX вместе с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, и формируется тромб.

Гемофилия В представляет собой наследственное сцепленное с полом нарушение свертывания крови, причиной которого является снижение уровня фактора IX. При гемофилии В наблюдаются массивные кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы, возникающие спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови IX позволяет увеличить содержание этого фактора в плазме крови и, тем самым, временно нормализовать содержание фактора IX и склонность к кровотечениям.

После приготовления восстановленного раствора (см. раздел Восстановление) полученный прозрачный бесцветный изотонический раствор с нейтральным значением pH содержит приблизительно стократное количество активности равного объёма нормальной плазмы человека.

Фармакокинетика

При кратковременной инфузии препарата Мононайн® у 38 пациентов с гемофилией В (изучение восстановления активности препарата) было установлено, что среднее восстановление активности препарата равнялось 1,71 МЕ/дл на МЕ/кг массы тела (диапазон 0,85-4,66). Средняя продолжительность конечного периода полувыведения в подгруппе из 28 пациентов составляло 14,9 часов (диапазон 7,2-22,7).

Показатели фармакокинетики препарата Мононайн® также определялись у 12 пациентов (плановая операция) до начала лечения препаратом Мононайн® при его назначении в виде длительной инфузии.

Параметр	Изучение восстановления активности препарата (n=38)Среднее значение (диапазон)	Плановая операция (n=12)Среднее значение (диапазон)
Нарастающее восстановление активности (МЕ/дл на МЕ/кг)	1,71 (0,85-4,66)	1,21 (0,83-1,60)
Конечный период полувыведения (ч)	14,9 (7,2-22,7)++	16,4 (8,7-36,6)
Начальный период	нет данных	2,46 (0,34-6,2)
полувыведения (ч)+++
Площадь под кривой (ч × кг/мл)+	нет данных	0,254 (0,147-0,408)
Объем распределения при равновесном состоянии (мл/кг)	нет данных	111 (77-146)
Клиренс (мл/ч/кг)	нет данных	4,27 (2,45-6,78)
Средняя продолжительность времени пребывания в условиях воздействия (ч)	нет данных	27,4 (17,7-42,6)

+ Стандартизовано относительно дозы 1 МЕ/кг.

++ Основано на данных, полученных в группе из 28 пациентов.

+++ Данные получены только у 4 из 12 пациентов. В группе оставшихся 8 пациентов наблюдения за распределением препарата Мононайн® проводились эпизодически.

Данные по фармакокинетике для пациентов моложе 12 лет отсутствуют.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX)

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;

Известная аллергическая реакция на мышиный белок;

Высокий риск тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Вследствие редкой встречаемости гемофилии В у женщин опыт применения фактора свертывания крови IX в период беременности и грудного вскармливания отсутствует.

В связи с этим, фактор свертывания крови IX следует использовать при беременности и в период грудного вскармливания только при наличии очевидных показаний к его применению.

Данные о влиянии фактора свертывания крови IX на репродуктивкую функцию отсутствуют.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии. Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX; локализации и тяжести кровотечения; а также клинического состояния пациента.

Количество вводимого фактора IX выражено в международных единицах (ME), которые соответствуют действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается либо в процентах (соответствует нормальной плазме крови человека), либо в международных единицах (соответствует Международному стандарту для фактора IX в плазме крови).

Одна международная единица (ME) активности фактора IX эквивалентна такому же количеству фактора IX в одном миллилитре нормальной плазмы человека. Расчет требуемой дозы фактора IX основан на результатах эмпирических исследований, показавших, что введение 1 ME фактора IX на кг массы тела повышает активность данного фактора в плазме крови на 1,0 % от его нормальной активности.

Требуемая доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

Требуемое количество единиц препарата = масса тела (кг) × желаемый уровень повышения активности фактора IX [% или МЕ/дл] × 1,0*

При определении количества фактора IX, которое следует назначить, выборе способа назначения, а также частоты введения лекарственного препарата, следует всегда ориентироваться на терапевтический эффект препарата в каждом индивидуальном случае. В случае развития перечисленных ниже случаев кровотечений, активность фактора IX не должна снижаться ниже установленного уровня активности в плазме крови (в % от нормальной активности или МЕ/дл) за соответствующий период.

Рекомендации по режимам дозирования при эпизодах кровотечения и хирургических вмешательствах приведены в следующих таблицах 1 и 2.

Таблица 1: Однократная внутривенная инъекция
Степень тяжести кровотечения/ Вид хирургической процедуры	Требуемый уровень фактора IX (% или МЕ/дл)	Частота введения препарата (часы) / Длительность лечения (дни)
Кровотечение
Ранний гемартроз, мышечное или оральное кровотечение	20-40	Повторное введение каждые 24 ч. По меньшей мере, в течение 1 суток, до остановки кровотечения (на основании болевого синдрома) или заживления.
Более обширный гемартроз, мышечное кровотечение или гематома	30-60	Повторные инфузии каждые 24 ч в течение 3-4 суток или более до исчезновения болевых ощущений и восстановления трудоспособности.
Жизнеугрожающие кровотечения	60-100	Повторные инфузии каждые 8-24 ч до исчезновения угрозы для жизни
Хирургические вмешательства
Малые оперативные вмешательства, включая экстракцию зуба	30-60	Каждые 24 ч, по меньшей мере, в течение 1 суток, до заживления.
Большие оперативные вмешательства	80-100 (пре- и послеоперационный период)	Повторные инфузии каждые 8-24 ч до достижения достаточной степени заживления раны, затем лечение продолжают, по меньшей мере, в течение 7 суток для поддержания активности фактора IX в диапазоне от 30 % до 60 % (МЕ/дл).

Таблица 2: Длительные инфузии при выполнении хирургических вмешательств
Желаемые уровни фактора IX для обеспечения гемостаза	40-100 % (или МЕ/дл)
Для достижения желаемого уровня фактора IX первоначально вводится нагрузочная доза	Однократное болюсное введение 90 ME на килограмм (диапазон 75-100 МЕ/кг) массы тела или дозирование на основании фармакокинетических параметров препарата.
Частота введения препарата	Непрерывная внутривенная инфузия, в зависимости от клиренса и установленных значений уровня фактора IX.
Продолжительность лечения	До 5 суток.В зависимости от типа хирургического вмешательства может потребоваться более длительное лечение.

В течение курса лечения с целью установления необходимой дозы препарата и частоты повторных инфузий, рекомендуется надлежащим образом определять уровни фактора IX в крови. В частности, при обширных хирургических вмешательствах необходимо обязательно осуществлять тщательное наблюдение за заместительной терапией посредством анализа свертывания крови (активность фактора IX в плазме крови). У отдельных пациентов ответ на терапию фактором IX может отличаться, при этом у них достигаются различные показатели восстановления активности препарата in vivo, и наблюдается различная продолжительность периода полувыведения.

Для длительной профилактики кровотечения у пациентов с тяжелой гемофилией В обычная доза составляет 20-40 ME фактора IX на кг массы тела через интервалы продолжительностью 3-4 суток. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, может потребоваться уменьшение продолжительности интервалов между введением препарата или применение более высоких доз.

За пациентами следует осуществлять наблюдение на предмет образования ингибиторов фактора IX.

Расчет доз препарата для детей производится исходя из массы тела, поэтому при определении доз у детей применяются те же формулы расчета, что и у взрослых. При определении частоты введения препарата должна учитываться клиническая эффективность в каждом отдельном случае.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мононайн® у детей при длительной инфузии не изучались. В связи с этим, возможность применения длительной инфузии препарата Мононайн® у детей и подростков должна рассматриваться только при наличии полученных до оперативного вмешательства фармакокинетических данных для расчета дозы (т.е. степень восстановления и клиренс) и при тщательном наблюдении за концентрацией фактора IX в периоперационный период.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора препарата

Общие инструкции

Восстановление препарата и извлечение готового раствора из флакона должно выполняться в асептических условиях.

Как правило, восстановленный раствор является бесцветным или слабо опалесцирующим. После фильтрования или извлечения раствора, а также перед его введением восстановленный препарат следует проверить визуально на наличие видимых частиц и изменение цвета. Нельзя использовать мутные растворы или растворы, содержащие осадок и/или частицы.

Восстановление

Довести растворитель до комнатной температуры. Убедиться, что крышки с флаконов с растворителем и препаратом удалены, пробки обработаны антисептическим раствором и просушены до открытия упаковки с устройством для добавления растворителя со встроенным фильтром*.

	1. Откройте блистерную упаковку устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром путем удаления верхней части упаковки. Не вынимайте устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром из блистерной упаковки!
	2. Поместите флакон с растворителем на ровную чистую поверхность и крепко держите флакон. Возьмите устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром вместе с блистерной упаковкой и острым стержнем синей части устройства проткните пробку флакона с растворителем, надавливая вертикально вниз.
	3. Аккуратно снимите блистерную упаковку с устройства для добавления растворителя, придерживая за край и потянув вертикально вверх. Убедитесь в том, что вы удалили только блистерную упаковку, а не само устройство.
	4. Поместите флакон с препаратом на твердую ровную поверхность и переверните над ним флакон с растворителем вместе с прикрепленным к нему устройством для добавления растворителя и острым стержнем прозрачной части устройства для добавления растворителя проткните пробку флакона с препаратом, надавливая вертикально вниз. Растворитель автоматически переместится во флакон с препаратом.
	5. Одной рукой обхватите устройство для добавления растворителя со стороны флакона с препаратом, другой - со стороны флакона с растворителем и аккуратно развинтите устройство на две части. Флакон из-под растворителя с синей частью устройства для добавления растворителя следует выбросить.
	6. Аккуратно покрутите флакон с препаратом и прикрепленной к нему прозрачной частью устройства для добавления растворителя до полного растворения препарата. Не встряхивайте флакон.
	7. Наберите воздух в пустой стерильный шприц и, удерживая флакон с препаратом в вертикальном положении, присоедините шприц к наконечнику Люэра на устройстве для добавления растворителя со встроенным фильтром. Введите воздух во флакон с раствором препарата.

Извлечение и применение

	8. Нажимая на поршень шприца, переверните флакон вместе со шприцем и затем, плавно оттягивая поршень шприца, наберите в него восстановленный раствор препарата.
	9. После того как восстановленный раствор препарата набран в шприц, отсоедините прозрачную часть устройства для добавления растворителя от шприца, удерживая шприц поршнем вниз.

*Устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром Mix2Vial™ 20/20 предназначено для одноразового использования; не использовать устройство в случае повреждения упаковки и после истечения срока годности, который указан на бумажной части блистерной упаковки следующим образом: «ЕХР. год-месяц».

Неиспользованный препарат или раствор препарата, а также его упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Метод введения

Препарат Мононайн® предназначен для внутривенного введения. Восстанавливают препарат согласно приведенной выше инструкции по приготовлению восстановленного раствора препарата.

Препарат Мононайн® следует нагреть до комнатной температуры или температуры тела перед введением.

Препарат Мононайн® следует вводить внутривенно медленно для выявления аллергических реакций немедленного типа.

При возникновении в процессе введения любой возможно связанной с введением препарата реакции скорость инфузии должна быть уменьшена вплоть до отмены препарата в зависимости от клинического состояния пациента.

Однократная внутривенная инъекция

Выполните венепункцию с использованием подходящего комплекта для внутривенного введения. Введите внутривенно медленно с комфортной для пациента скоростью (максимальная скорость введения 2 мл/мин).

Длительная инфузия

Препарат Мононайн® должен быть восстановлен водой для инъекций согласно приведенной выше инструкции по приготовлению восстановленного раствора препарата. После восстановления препарат Мононайн® можно применять в виде длительной инфузии неразведенным с помощью инфузомата или перфузора (шприца-помпы для длительных инфузий).

Активность неразведенного восстановленного препарата Мононайн® равна приблизительно 100МЕ/мл.

Разбавленный раствор получают следующим образом:

разводят восстановленный фильтрованный раствор путем переноса в асептических условиях соответствующего количества препарата в желаемый объем изотонического раствора.

в растворах, разбавленных до соотношения 1:10 (концентрация фактора IX 10 МЕ/мл), активность фактора IX остается стабильной до 24 часов;

при более высоких разведениях активность фактора IX может уменьшиться. Для поддержания требуемого уровня фактора IX в крови следует осуществлять контроль его активности.

Пример для разведения восстановленного раствора препарата Мононайн® 500 ME

Целевая активность разведенного раствора	10 МЕ/мл	20 МЕ/мл
Объем восстановленного препарата Мононайн®	5,0 мл	5,0 мл
Необходимый объем 0,9 % раствора натрия хлорида	45,0 мл	20,0 мл
Полученное разведение	1:10	1:5

Пример для разведения восстановленного раствора препарата Мононайн® 1000 ME

Целевая активность разведенного раствора	10 МЕ/мл	20 МЕ/мл
Объем восстановленного препарата Мононайн®	10,0 мл	10,0 мл
Необходимый объем 0,9 % раствора натрия хлорида	90,0 мл	40,0 мл
Полученное разведение	1:10	1:5

для внутривенного введения препарата рекомендуется использовать инфузионные пакеты и трубки, изготовленные из поливинилхлорида (ПВХ);

тщательно перемешивают и проверяют, не протекает ли инфузионный пакет;

рекомендуется каждые 12-24 часа заменять инфузионные пакеты свежеразведенным раствором препарата Мононайн®.

Рекомендуемая скорость введения препарата Мононайн® при длительной инфузии, с целью поддержания содержания фактора IX на стабильном уровне (приблизительно 80 %), составляет 4 МЕ/кг массы тела/час, однако может зависеть от фармакокинетического профиля препарата у пациента и требуемого целевого уровня активности. Для пациентов, у которых известен клиренс фактора IX, скорость инфузии может быть рассчитана в индивидуальном порядке.

Скорость введения (МЕ/кг массы тела/час) = Клиренс (мл/час/кг массы тела) × требуемое увеличение активности фактора IX (МЕ/мл).

Восстановленный раствор препарата должен быть использован немедленно, принимая во внимание микробиологическую безопасность. Однако восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 25°С.

Восстановленный раствор препарата Мононайн® после разведения до соотношения 1:10 стабилен в течение 24 часов.

Побочное действие

Приводимые ниже побочные реакции основываются на пострегистрационных данных и также на данных научной литературы.

Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (включая ангионевротический отек, ощущение жжения [раздражения] и жара, или флебит в месте инъекции/инфузии, озноб, гиперемию кожи, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, сонливость, тошноту, состояние возбуждения, тахикардию, чувство стеснения в груди, ощущение покалывания, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались редко и в некоторых случаях могут приводить к тяжелой анафилаксии (включая шок).

В некоторых случаях эти реакции переходили в тяжелую анафилаксию и возникали в тесной временной связи с образованием ингибиторов фактора IX.

Сообщалось о случаях возникновения нефротического синдрома после неудачной индукции иммунологической толерантности у пациентов с гемофилией В, в крови которых определялись ингибиторы IX и у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции.

Пациенты с гемофилией В могут вырабатывать нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Появление таких ингибиторов будет проявляться в виде недостаточного клинического ответа на препарат. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

После применения препаратов фактора IX существует потенциальный риск развития тромбоэмболических осложнений, при этом риск является более высоким при использовании препаратов низкой очистки. При использовании препаратов фактора IX низкой очистки наблюдались случаи инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. При использовании высокоочищенного фактора IX такие побочные эффекты наблюдаются редко.

Нежелательные реакции перечислены в зависимости от частоты встречаемости, которая определялась следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, иногда ≥ 1/1 000 и < 1/100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1 000, очень редко < 1/10 000, включая отдельные случаи.

Классификация нежелательных реакций в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA)	Клинические проявления	Категория частоты встречаемости
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нефротический синдром	Очень редко
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Тромбоэмболические осложнения	Неизвестно
Общие и местные реакции	Лихорадка	Редко
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности	Редко
Реакции со стороны кровеносной и лимфатической систем	Выработка ингибиторов к фактору IX	Очень редко

В одном клиническом исследовании у 2 из 51 (4 %) пациентов, ранее не получавших лечение фактором IX, наблюдалось образование ингибиторов к препарату, и у одного из этих пациентов образование этих ингибиторов было связано с анафилактоидной реакцией в двух случаях.

Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей ожидаются сходными с таковыми у пациентов старшего возраста.

Медицинским работникам настоятельно рекомендуется сообщать о любых наблюдаемых нежелательных реакциях, которые могут быть связаны с применением препарата Мононайн® (см. раздел С претензиями, информацией о нежелательном явлении и за дополнительной информацией обращаться в конце инструкции).