Линезор-ф Гродно

Круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, белого цвета, с риской с одной стороны. Риска предназначена для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.

1 таблетка лекарственного средства содержит:

активное вещество: линезолид (форма III) - 600 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал, магния стеарат (Е572), гидроксипропилцеллюлоза;

состав оболочки (опадрай II 85F18422 белый): частично гидролизованный поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол/ПЭГ, тальк.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства. АТС: J01XX08.

Фармакодинамика

Линезолид является синтетическим антибактериальным средством, которое относится к классу оксазолидинонов. Он обладает активностью in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно ингибирует синтез белка в бактериях посредством связывания с сайтом на бактериальной рибосоме (23S подгруппы 50S), тем самым предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является существенным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Постантибиотический эффект in vitro (РАЕ) линезолида для Staphylococcus aureus составлял приблизительно 2 часа. При измерении на животных моделях, РАЕ in vivo составлял 3,6 и 3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно.

Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для стафилококков и энтерококков: чувствительность ≤4 мг/л и резистентность >4 мг/л. Для стрептококков (включая S. pneumoniae) предельные значения чувствительности ≤2 мг/л и резистентности >4 мг/л.

Не видоспецифические предельные значения МИК чувствительности ≤2 мг/л и резистентности >4 мг/л. Не видоспецифические предельные значения были определены главным образом на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят о распределения МИК для конкретных видов. Используется только для организмов, для которых не были определены специфические предельные значения, а не для тех организмов, для которых не рекомендуется тестирование на чувствительность.

Распространенность приобретенной резистентности может варьировать географически и с течением времени для отдельных видов, важна местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, следует обращаться за профессиональной консультацией, когда местная распространенность резистентности такова, что целесообразность применения лекарственного средства, по крайней мере для некоторых инфекций, вызывает сомнения

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов при утвержденных клинических показаниях.

Несмотря на то, что линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для доказательств клинической эффективности.

Резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизма действия других классов антибиотиков. Исследования in vitro с клиническими изолятами (включая метициллин-резистентные стафилококки, ванкомицин-резистентные энтерококки и пенициллин- и эритромицин-резистентные стрептококки) показали, что линезолид обычно активен в от­ношении микроорганизмов, которые устойчивы к одному или нескольким другим группам антимикробных средств.

Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями 23S-pPHK. Как и для других антибиотиков, при использовании у пациентов с инфекциями, которые сложно поддаются лечению и/или лечение проходит в течение длительных периодов, наблюдается заметное снижение чувствительности к линезолиду. Сообщалось о резистентности к линезолиду у энтерококков, Staphylococcus aureus и коагулазо-отрицательных стафилококков. Как правило, это связано с длительными курсами лечения и наличием протезных материалов или недренированных абсцессов. В случае появления в больнице антибиотико-резистентных микроорганизмов, важно уделить особое внимание политике инфекционного контроля.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме линезолида (дозы для перорального приема и внутривенного введения в перекрестном исследовании) полная (приблизительно 100%). Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию лекарственного средства, и всасывание суспензии для перорального приема аналогично абсорбции таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Распределение

Объем распределения препарата при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что приблизительно равняется общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови достигает 31% и не зависит от концентрации.

Биотрансформация

Линезолид главным образом метаболизируется путем окисления морфолинового кольца, в результате которого главным образом образуются два неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом; метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболит гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицина (PNU-142586) является основным метаболитом у человека и считается, что он образуется в результате неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) образуется в меньшем количестве. Описаны и другие малые неактивные метаболиты.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени линезолид в основном выводится из организма при равновесных концентрациях с мочой в виде PNU-142586 (40%), неизмененного препарата (30%) и PNU-142300 (10%). В фекалиях практически нет неизмененного препарата, в то время как с калом выводится приблизительно 6% и 3% PNU-142586 и PNU-142300 соответственно. Период полувыведения линезолида в среднем составляет около 5-7 часов.

Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. Небольшая степень нелинейности в клиренсе наблюдается при увеличении дозы линезолида. По-видимому, это связано с более низким почечным и непочечным клиренсом при более высоких концентрациях линезолида. Однако, отличие в клиренсе небольшое и не отражается на наблюдаемом периоде полу выведения.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократных приемов дозы 600 мг наблюдалось 7-8-кратное увеличение воздействия двух первичных метаболитов линезолида в плазме у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т. е. клиренс креатинина <30 мл/мин). Несмотря на это, увеличения AUC неизмененного лекарственного средства не было. Несмотря на частичное выведение основных метаболитов линезолида путем гемодиализа, уровни метаболитов в плазме после однократной дозы 600 мг были все еще значительно выше после диализа, чем те, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек или легкой или умеренной почечной недостаточностью.

На уровни пиковой концентрации линезолида в плазме влияние не оказывалось. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена, поскольку на данный момент времени имеются ограниченные данные по безопасности.

Пациенты с печеночной недостаточность

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида PNU-142300 и PNU-142586 не изменяется у пациентов с легкой или умеренной степеенью печеночной недостаточности (например, класса А или В по Чайлд-Пью). Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (т. е. класс С по Чайлд-Пью) не оценивалась. Однако поскольку линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, нарушение функции печени не должно приводить к значительному изменению метаболизма препарата.

Дети (<18 лет)

У детей (12 лет и старше) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. При назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 часов его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика линезолида значительно не изменяется у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Женщины

У женщин объем распределения линезолида несколько ниже, чем у мужчин, средний клиренс снижен примерно на 20% при расчете на массу тела. Концентрации в плазме у женщин выше, и это частично можно объяснить различиями в массе тела. Однако поскольку средний период полувыведения линезолида существенно не отличается у мужчин и женщин, считается, что концентрация в плазме у женщин, существенно не превысит хорошо переносимые концентрации и, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Данные по доклинической безопасности

Линезолид снижал фертильность и репродуктивную функцию самцов крыс при уровнях воздействия примерно таких же, как у людей. У половозрелых животных эти эффекты были обратимыми. Однако эти эффекты не были обратимыми у молодых животных, получавших линезолид в течение почти всего периода полового созревания. Отмечена патологическая морфология сперматозоидов у яичек взрослых самцов крыс, гипертрофия эпителиальных клеток и гиперплазия в эпидидимисе. По-видимому, линезолид влияет на созревание сперматозоидов у крыс.

Добавление тестостерона не влияло на эффекты оплодотворения, опосредованного линезолидом. Эпидидимальная гипертрофия не наблюдалась у собак, получавших лечение в течение 1 месяца, хотя изменения веса предстательной железы, яичек и эпидидимиса были очевидными. Исследования репродуктивной токсичности на мышах и крысах не выявили признаков тератогенного эффекта при уровнях воздействия в 4 раза больше или эквивалентных уровням воздействия у людей. Одинаковые концентрации линезолида вызывали материнскую токсичность у мышей и были связаны с повышенной гибелью эмбрионов, включая общую потерю помета, снижение массы тела плода и усиление нормальной генетической предрасположенности к стернальным изменениям штамма мышей. У крыс отмечалась легкая материнская токсичность при воздействии ниже, чем при клиническом воздействии. Отмечалась умеренная токсичность для плода, выражающаяся в снижении массы тела плода, снижении окостенения грудных костей, снижении выживаемости щенка и незначительных задержках созревания. При спаривании эти же щенки демонстрировали обратимое дозозависимое увеличение предимплантационных потерь с соответствующим снижением фертильности. У кроликов снижение массы тела плода происходило только при наличии материнской токсичности (клинические признаки, снижение прироста массы тела и потребления пищи) при низких уровнях воздействия в 0,06 раза меньше по сравнению с ожидаемым воздействием на человека на основе AUC. Известно, что этот вид чувствителен к воздействию антибиотиков.

Линезолид и его метаболиты выделялись в молоко лактирующих крыс, и наблюдаемые концентрации были выше, чем в материнской плазме. Линезолид вызывал обратимую миелосупрессию у крыс и собак.

У крыс, которым вводили линезолид перорально в течение 6 месяцев, наблюдалась необратимая дегенерация аксонов седалищного нерва от минимальной до умеренной в дозе 80 мг/кг/день; минимальная дегенерация седалищного нерва также наблюдалась у 1 самца при таком же уровне дозы при вскрытии через 3 месяца. Чувствительная морфологическая оценка перфузионно-фиксированных тканей проводилась для изучения признаков дегенерации зрительного нерва. Минимальная или умеренная дегенерация зрительного нерва была очевидна у 2 из 3 крыс-самцов после б месяцев приема, но прямая связь с препаратом была двусмысленной из-за острого характера обнаружения и его асимметричного распределения. Наблюдаемая дегенерация зрительного нерва микроскопически сопоставима со спонтанной односторонней дегенерацией зрительного нерва, отмеченной у стареющих крыс, и может быть усилением общего фонового изменения.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях токсичности и генотоксичности при повторных дозах, не выявили особой опасности для человека, кроме тех, о которых говорится в других разделах этой инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Исследования канцерогенности/онкогенности не проводились ввиду короткой продолжительности дозирования и отсутствия генотоксичности.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к линезолиду аэробными или анаэробными грамположительными микроорганизмами у взрослых и детей с 12 лет и старше:

• Внутрибольничная пневмония (в том числе с сопутствующей бактериемией).

• Внебольничная пневмония

Линезолид назначается для лечения внебольничной пневмонии и внутрибольничной пневмонии, когда известно или подозревается, что они вызваны восприимчивыми грамположительными бактериями. При определении того, является ли линезолид подходящим препаратом, следует учитывать результаты микробиологических тестов или информацию о существовании резистентности к антибактериальным средствам среди грамположительных бактерий. Линезолид не активен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Специфическая терапия против грамотрицательных организмов должна быть начата одновременно, если подтверждено или подозревается наличие грамотрицательной бактерии.

• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Линезолид назначается для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей только тогда, когда микробиологическое тестирование установило, что инфекция вызвана чувствительными грамположительными бактериями.

Линезолид не активен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Линезолид следует применять только у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с доказанной или предполагаемой коинфекцией с грамотрицательными организмами, если нет альтернативных вариантов лечения. В этих условиях лечение против грамотрицательных микроорганизмов должно быть начато одновременно.

Терапию Линезором-Ф следует начинать только в условиях стационара и после консультации с соответствующим специалистом, таким как микробиолог или инфекционист.

• Неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes.

• Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium (в том числе с сопутствующей бактериемией).

Следует учитывать официальное руководство по надлежащему использованию антибактериальных средств.