Флударабел Минск

двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета.

активное вещество: флударабина фосфат - 10 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид желтый, макрогол-400.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТХ: L01BB05.

Фармакодинамика

Флударабел содержит в качестве активного вещества флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро дефосфорилируется до флударабина (2-фтор-ара-А), который транспортируется в клетки, где фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). 2-фтор-ара-АТФ ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению клеточного роста, прежде всего активно делящихся клеток. Кроме того, указанный метаболит частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим ингибированием белкового синтеза.

Исследования in vitro показали, что 2-фтор-ара-А воздействует на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом и активирует механизм обширной фрагментации ДНК и апоптоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетика 2-фтор-ара-А изучалась после введения флударабина фосфата в виде болюсной инъекции, кратковременной инфузии, после длительной инфузии, а также после приема внутрь.

Между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов не выявлено четкой корреляции, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина.

После однократной внутривенной инфузии больным с хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин максимальная концентрация (С_max) в плазме крови 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкМ и достигается к концу инфузии. После пяти введений препарата показан умеренный кумулятивный эффект со средней величиной С_max, равной 4,4-4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. В течение нескольких циклов лечения может наблюдаться незначительная кумуляция 2-фтор-ара-А. После болюсной инъекции наблюдалось трёхфазное снижение максимальной концентрации со следующими периодами полувыведения (Т_1/2): в начальной фазе - около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч, и терминальной - около 10 ч (при использовании более чувствительных методов остаточные количества 2-фтор-ара-А определялись в плазме в течение 72 ч). Связывание с белками крови незначительное.

Изучение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс (Сl) составляет 79 ± 40 мл/мин/м2 (2,2 ±1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения (Vd) - 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного введения и приема внутрь флударабина фосфата имеет место прямо пропорциональная линейная зависимость между концентрацией 2-фтор-ара-А в плазме крови, площадью под кривой концентрация-время (AUC) и дозой, тогда как Т_1/2, Сl и V_d остаются постоянными вне зависимости от дозы. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной внутривенно дозы).

После приема внутрь флударабина фосфата С_max 2-фтор-ара-А в плазме достигается через 1-2 ч и составляет примерно 20-30 % от уровня, определяемого к концу внутривенной инфузии. Биодоступность 2-фтор-ара-А после однократного и повторного приема соответствует 50-65 %.

После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10 %) AUC, незначительное уменьшение С_max в плазме и увеличение времени достижения С_max (T_max), при этом Т_1/2 в терминальной фазе не изменился.

Фармакокинетика 2-фтор-ара-АТФ на внутриклеточном уровне. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата, ди- и трифосфата. 2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным и единственным из известных метаболитов, обладающим цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдается в среднем через 4 ч после инфузии и характеризуется значительным колебанием (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках существенно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней характеризуется значительным временным разбросом при средней величине от 15 до 23 ч.

Отдельные группы пациентов. Для пациентов с нарушениями функции почек характерно снижение клиренса креатинина, что указывает на необходимость снижения дозы препарата.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию препаратом Флударабел как средством первого ряда следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием стадии III/IV по Rai (стадия С по Binet) или стадии I/II по Rai (стадия A/В по Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.