Описание
Таблетки 25 мг:
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «E9RN» с одной стороны и тиснением «25» на другой стороне.
Таблетки 50 мг:
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «E9RN» с одной стороны и тиснением «50» на другой стороне.
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «E9RN» с одной стороны и тиснением «25» на другой стороне.
Таблетки 50 мг:
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «E9RN» с одной стороны и тиснением «50» на другой стороне.
Состав
1 таблетка содержит:
Ядро таблетки
Действующее вещество: эплеренон 25 мг, 50 мг.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (внутригранулярная), целлюлоза микрокристаллическая (экстрагранулированная), кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, лаурил сульфат натрия, тальк, стеарат магния.
Пленочная оболочка
Состав пленочной оболочки:
Гидроксипропилметилцеллюлоза, полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е171), железа оксид желтый (Е172).
Ядро таблетки
Действующее вещество: эплеренон 25 мг, 50 мг.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (внутригранулярная), целлюлоза микрокристаллическая (экстрагранулированная), кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, лаурил сульфат натрия, тальк, стеарат магния.
Пленочная оболочка
Состав пленочной оболочки:
Гидроксипропилметилцеллюлоза, полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е171), железа оксид желтый (Е172).
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия:
Эплеренон имеет относительную селективность при связывании с рекомбинантными рецепторами минералокортикоидов человека по сравнению с его связыванием с рекомбинантными рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и андрогенов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона, ключевого гормона в системе ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), который участвует в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакодинамические эффекты
Было показано, что эплеренон вызывает стойкое увеличение концентрации ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина ингибируется альдостероном по механизму отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.
В исследованиях по подбору дозы при хронической сердечной недостаточности (класс II- IV по классификации NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии привело к ожидаемому дозозависимому увеличению концентрации альдостерона. Аналогично, в нефрокардиальном дополнительном исследовании EPHESUS терапия эплереноном приводила к значительному увеличению альдостерона в сыворотке крови. Эти результаты подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов в этих популяциях.
Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS продолжительностью 3 года, у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем – 7 дней) после острого ИМ больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии с начальной дозой 25 мг 1 раз в сутки и увеличением до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки через 4 недели, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась <5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы (60%).
Первичной конечной точкой в исследовании EPHESUS была общая смертность, а комбинированной конечной точкой – смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. 14,4% пациентов, принимающих эплеренон, и 16,7% , принимающих плацебо, умерли (все причины), а 26,7% пациентов, принимающих эплеренон, и 30,0% пациентов, принимающих плацебо, соответствовали показателю комбинированной конечной точки смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности (от любой причины) был снижен на 15% (относительный риск 0,85, 95% ДИ, 0,75-0,96, р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск смерти или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при приеме эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87, 95% ДИ, 0,79-0,95, р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек – общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний – составило 2,3% и 3,3% соответственно. Клиническая эффективность начала терапии эплереноном была в первую очередь продемонстрирована для лиц в возрасте <75 лет. Эффективность терапии у пациентов старше 75 лет не изучалась. Функциональная классификация по NYHA улучшилась или оставалась стабильной у статистически значимой большей доли пациентов, принимающих эплеренон, по сравнению с плацебо. Частота возникновения гиперкалиемии составила 3,4% в группе пациентов, принимающих эплеренон, по сравнению с 2,0% в группе пациентов, принимающих плацебо (р <0,001). Частота возникновения гипокалиемии составила 0,5% и 1,5% в группе пациентов, принимающих эплеренон и плацебо (р <0,001), соответственно.
В клиническом исследовании EMPHASIS-HF было изучено влияние эплеренона при добавлении к стандартной терапии у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и умеренными клиническими проявлениями (функциональный класс II по классификации NYHA).
В исследование были включены пациенты в возрасте 55 лет и старше, у которых в дополнение к длительности QRS >130 мсек наблюдалось снижение фракции выброса ЛЖ ≤30% или ≤35%, и они либо были госпитализированы по причинам сердечно-сосудистых заболеваний за 6 месяцев до включения в исследование, либо имели уровень натрийуретического пептида В-типа (BNP) в плазме не менее 250 пг/мл или уровень N-концевого про-BNP в плазме не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Терапию эплереноном начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивали через 4 недели до 50 мг 1 раз в сутки, если уровень калия в сыворотке составлял <5,0 ммоль/л. Также, если оценочная скорость клубочковой фильтрации (GFR) составляла 30-49 мл/мин/1,73 м2, прием эплеренона начинали с дозы 25 мг через сутки и увеличивали до 25 мг 1 раз в сутки.
В общей сложности было рандомизировано 2737 пациентов (двойной слепой метод) для лечения эплереноном или плацебо, одновременно с базисной терапией диуретиками (85%), иАПФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II (19%), бета-блокаторами (87%), антитромботическими лекарственными средствами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний показатель фракции выброса ЛЖ составлял ~ 26%, а средняя длительность QRS составляла ~ 122 мсек Большинство пациентов (83,4%), принимающих участие в исследовании, ранее были госпитализированы по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до рандомизации, при этом 50% случаев были вызваны сердечной недостаточностью. Приблизительно у 20% пациентов были имплантируемые дефибрилляторы или сердечная ресинхронизирующая терапия.
Первичная конечная точка, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, достигнута у 249 (18,3%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 356 (25,9%) пациентов, принимающих плацебо, (относительный риск 0,63, 95% ДИ, 0,54-0,74, р <0,001). Действие эплеренона на исходные конечные точки было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах. Вторичная конечная точка – смертность от всех причин достигнута у 171 (12,5%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 213 (15,5%) пациентов, принимающих плацебо, (относительный риск 0,76, 95% ДИ, 0,62-0,93, р = 0,008). Смертность по причине сердечно-сосудистых заболеваний была зарегистрирована у 147 (10,8%) и 185 (13,5%) пациентов, принимающих эплеренон и плацебо, соответственно (относительный риск 0,76, 95% ДИ, 0,61-0,94, р = 0,01).
Во время исследования у 158 (11,8%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 96 (7,2%) пациентов, принимающих плацебо, (р <0,001) была зарегистрирована гиперкалиемия (уровень калия в крови >5,5 ммоль/л). Частота возникновения гипокалиемии, определяемой как уровень калия в сыворотке <4,0 ммоль/л, была статистически ниже в группе эплеренона по сравнению с плацебо (38,9% для эплеренона по сравнению с 48,4% для плацебо, р <0,0001).
ЭКГ
В исследовании по изучению динамики ЭКГ у 147 здоровых добровольцев существенное влияние эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, интервал QT или PR не наблюдалось.
Пациенты детского возраста
Воздействие эплеренона на детей с сердечной недостаточностью не изучалось. В 10-недельном исследовании пациентов педиатрической группы с гипертензией (возраст от 4 до 16 лет, n = 304) эплеренон в дозах (от 25 мг до 100 мг в день), которые вызывали воздействие, аналогичное таковому у взрослых, не показал эффективности в снижении кровяного давления. Профиль безопасности в 1-летнем исследовании безопасности для педиатрической популяции с участием 149 пациентов (возраст от 5 до 17 лет) был аналогичен профилю безопасности для взрослых. Воздействие эплеренона на пациентов с артериальной гипертензией младше 4 лет не изучалось, поскольку исследование в более старшей педиатрической популяции показало отсутствие эффективности.
Любое (долгосрочное) воздействие на гормональное состояние у детей не изучалось.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг внутрь в виде таблетки. Максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1,5-2 часа. Пиковые концентрации в плазме (Сmax) и площадь под кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 мг до 100 мг и нелинейно в дозе выше 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на всасывание эплеренона.
Распределение
Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Видимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Метаболизм эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в человеческой плазме крови не обнаружены.
Выведение
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде через почки или кишечник. После однократного перорального приема радиоактивно меченого эплеренона примерно 32% дозы выводилось из организма через кишечник, а около 67% – через почки. Период полувыведения эплеренона составляет от 3 до 6 часов. Видимый клиренс из плазмы крови составляет приблизительно 10 л/час.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (≥ 65 лет), у мужчин и женщин, и у пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов наблюдалось увеличение Сmax (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (от 18 до 45 лет). В равновесном состоянии Сmax была на 19% ниже, a AUC на 26% ниже у пациентов негроидной расы.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетическая модель для концентраций эплеренона в двух исследованиях у 51 пациента педиатрической группы с гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что объем распределения эплеренона и пиковое воздействие у пациента с большей массой тела будет аналогичным таковому у взрослого человека с аналогичной массой тела; у пациента с массой 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже и прогнозируется, что пиковое воздействие будет выше, чем у типичного взрослого. Терапию эплереноном пациентов педиатрической группы начинали с 25 мг 1 раз в сутки и увеличивали до 25 мг 2 раза в день через 2 недели и, в конечном итоге, до 50 мг 2 раза в день, если это было клинически показано. При этих дозах наиболее высокие наблюдаемые концентрации эплеренона у пациентов педиатрической группы не были существенно выше, чем у взрослых, начинавших прием с 50 мг 1 раз в день.
Почечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Сmax на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе – их снижение на 26% и 3% соответственно. Корреляция между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружена. Эплеренон не выводился при гемодиализе (см. «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные показатели Сmax и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42% соответственно. Поскольку использование эплеренона не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, применение эплеренона у этой группы пациентов противопоказано.
Сердечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг оценивали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV по классификации NYHA). Равновесные AUC и Сmax у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по возрасту, весу и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона на основе подгруппы пациентов из исследования EPHESUS указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с клиренсом у здоровых пожилых пациентов.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования фармакологии безопасности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности не выявили особой опасности для человека.
В повторных исследованиях токсичности дозы наблюдалась атрофия простаты у крыс и собак на уровнях воздействия, несколько превышающих уровни клинического воздействия. Изменения простаты не были связаны с неблагоприятными функциональными последствиями. Клиническая значимость данной информации не установлена.
Механизм действия:
Эплеренон имеет относительную селективность при связывании с рекомбинантными рецепторами минералокортикоидов человека по сравнению с его связыванием с рекомбинантными рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и андрогенов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона, ключевого гормона в системе ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), который участвует в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакодинамические эффекты
Было показано, что эплеренон вызывает стойкое увеличение концентрации ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина ингибируется альдостероном по механизму отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.
В исследованиях по подбору дозы при хронической сердечной недостаточности (класс II- IV по классификации NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии привело к ожидаемому дозозависимому увеличению концентрации альдостерона. Аналогично, в нефрокардиальном дополнительном исследовании EPHESUS терапия эплереноном приводила к значительному увеличению альдостерона в сыворотке крови. Эти результаты подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов в этих популяциях.
Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS продолжительностью 3 года, у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем – 7 дней) после острого ИМ больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии с начальной дозой 25 мг 1 раз в сутки и увеличением до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки через 4 недели, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась <5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы (60%).
Первичной конечной точкой в исследовании EPHESUS была общая смертность, а комбинированной конечной точкой – смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. 14,4% пациентов, принимающих эплеренон, и 16,7% , принимающих плацебо, умерли (все причины), а 26,7% пациентов, принимающих эплеренон, и 30,0% пациентов, принимающих плацебо, соответствовали показателю комбинированной конечной точки смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности (от любой причины) был снижен на 15% (относительный риск 0,85, 95% ДИ, 0,75-0,96, р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск смерти или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при приеме эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87, 95% ДИ, 0,79-0,95, р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек – общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний – составило 2,3% и 3,3% соответственно. Клиническая эффективность начала терапии эплереноном была в первую очередь продемонстрирована для лиц в возрасте <75 лет. Эффективность терапии у пациентов старше 75 лет не изучалась. Функциональная классификация по NYHA улучшилась или оставалась стабильной у статистически значимой большей доли пациентов, принимающих эплеренон, по сравнению с плацебо. Частота возникновения гиперкалиемии составила 3,4% в группе пациентов, принимающих эплеренон, по сравнению с 2,0% в группе пациентов, принимающих плацебо (р <0,001). Частота возникновения гипокалиемии составила 0,5% и 1,5% в группе пациентов, принимающих эплеренон и плацебо (р <0,001), соответственно.
В клиническом исследовании EMPHASIS-HF было изучено влияние эплеренона при добавлении к стандартной терапии у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и умеренными клиническими проявлениями (функциональный класс II по классификации NYHA).
В исследование были включены пациенты в возрасте 55 лет и старше, у которых в дополнение к длительности QRS >130 мсек наблюдалось снижение фракции выброса ЛЖ ≤30% или ≤35%, и они либо были госпитализированы по причинам сердечно-сосудистых заболеваний за 6 месяцев до включения в исследование, либо имели уровень натрийуретического пептида В-типа (BNP) в плазме не менее 250 пг/мл или уровень N-концевого про-BNP в плазме не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Терапию эплереноном начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивали через 4 недели до 50 мг 1 раз в сутки, если уровень калия в сыворотке составлял <5,0 ммоль/л. Также, если оценочная скорость клубочковой фильтрации (GFR) составляла 30-49 мл/мин/1,73 м2, прием эплеренона начинали с дозы 25 мг через сутки и увеличивали до 25 мг 1 раз в сутки.
В общей сложности было рандомизировано 2737 пациентов (двойной слепой метод) для лечения эплереноном или плацебо, одновременно с базисной терапией диуретиками (85%), иАПФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II (19%), бета-блокаторами (87%), антитромботическими лекарственными средствами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний показатель фракции выброса ЛЖ составлял ~ 26%, а средняя длительность QRS составляла ~ 122 мсек Большинство пациентов (83,4%), принимающих участие в исследовании, ранее были госпитализированы по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до рандомизации, при этом 50% случаев были вызваны сердечной недостаточностью. Приблизительно у 20% пациентов были имплантируемые дефибрилляторы или сердечная ресинхронизирующая терапия.
Первичная конечная точка, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, достигнута у 249 (18,3%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 356 (25,9%) пациентов, принимающих плацебо, (относительный риск 0,63, 95% ДИ, 0,54-0,74, р <0,001). Действие эплеренона на исходные конечные точки было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах. Вторичная конечная точка – смертность от всех причин достигнута у 171 (12,5%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 213 (15,5%) пациентов, принимающих плацебо, (относительный риск 0,76, 95% ДИ, 0,62-0,93, р = 0,008). Смертность по причине сердечно-сосудистых заболеваний была зарегистрирована у 147 (10,8%) и 185 (13,5%) пациентов, принимающих эплеренон и плацебо, соответственно (относительный риск 0,76, 95% ДИ, 0,61-0,94, р = 0,01).
Во время исследования у 158 (11,8%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 96 (7,2%) пациентов, принимающих плацебо, (р <0,001) была зарегистрирована гиперкалиемия (уровень калия в крови >5,5 ммоль/л). Частота возникновения гипокалиемии, определяемой как уровень калия в сыворотке <4,0 ммоль/л, была статистически ниже в группе эплеренона по сравнению с плацебо (38,9% для эплеренона по сравнению с 48,4% для плацебо, р <0,0001).
ЭКГ
В исследовании по изучению динамики ЭКГ у 147 здоровых добровольцев существенное влияние эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, интервал QT или PR не наблюдалось.
Пациенты детского возраста
Воздействие эплеренона на детей с сердечной недостаточностью не изучалось. В 10-недельном исследовании пациентов педиатрической группы с гипертензией (возраст от 4 до 16 лет, n = 304) эплеренон в дозах (от 25 мг до 100 мг в день), которые вызывали воздействие, аналогичное таковому у взрослых, не показал эффективности в снижении кровяного давления. Профиль безопасности в 1-летнем исследовании безопасности для педиатрической популяции с участием 149 пациентов (возраст от 5 до 17 лет) был аналогичен профилю безопасности для взрослых. Воздействие эплеренона на пациентов с артериальной гипертензией младше 4 лет не изучалось, поскольку исследование в более старшей педиатрической популяции показало отсутствие эффективности.
Любое (долгосрочное) воздействие на гормональное состояние у детей не изучалось.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг внутрь в виде таблетки. Максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1,5-2 часа. Пиковые концентрации в плазме (Сmax) и площадь под кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 мг до 100 мг и нелинейно в дозе выше 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на всасывание эплеренона.
Распределение
Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Видимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Метаболизм эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в человеческой плазме крови не обнаружены.
Выведение
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде через почки или кишечник. После однократного перорального приема радиоактивно меченого эплеренона примерно 32% дозы выводилось из организма через кишечник, а около 67% – через почки. Период полувыведения эплеренона составляет от 3 до 6 часов. Видимый клиренс из плазмы крови составляет приблизительно 10 л/час.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (≥ 65 лет), у мужчин и женщин, и у пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов наблюдалось увеличение Сmax (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (от 18 до 45 лет). В равновесном состоянии Сmax была на 19% ниже, a AUC на 26% ниже у пациентов негроидной расы.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетическая модель для концентраций эплеренона в двух исследованиях у 51 пациента педиатрической группы с гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что объем распределения эплеренона и пиковое воздействие у пациента с большей массой тела будет аналогичным таковому у взрослого человека с аналогичной массой тела; у пациента с массой 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже и прогнозируется, что пиковое воздействие будет выше, чем у типичного взрослого. Терапию эплереноном пациентов педиатрической группы начинали с 25 мг 1 раз в сутки и увеличивали до 25 мг 2 раза в день через 2 недели и, в конечном итоге, до 50 мг 2 раза в день, если это было клинически показано. При этих дозах наиболее высокие наблюдаемые концентрации эплеренона у пациентов педиатрической группы не были существенно выше, чем у взрослых, начинавших прием с 50 мг 1 раз в день.
Почечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Сmax на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе – их снижение на 26% и 3% соответственно. Корреляция между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружена. Эплеренон не выводился при гемодиализе (см. «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные показатели Сmax и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42% соответственно. Поскольку использование эплеренона не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, применение эплеренона у этой группы пациентов противопоказано.
Сердечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг оценивали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV по классификации NYHA). Равновесные AUC и Сmax у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по возрасту, весу и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона на основе подгруппы пациентов из исследования EPHESUS указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с клиренсом у здоровых пожилых пациентов.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования фармакологии безопасности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности не выявили особой опасности для человека.
В повторных исследованиях токсичности дозы наблюдалась атрофия простаты у крыс и собак на уровнях воздействия, несколько превышающих уровни клинического воздействия. Изменения простаты не были связаны с неблагоприятными функциональными последствиями. Клиническая значимость данной информации не установлена.
Показания к применению
• в дополнение к стандартной терапии, включающей бета-блокаторы, для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).
• в дополнение к стандартной терапии для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса II по классификации NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤30%).
• в дополнение к стандартной терапии для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса II по классификации NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤30%).
Противопоказания
• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного препарата.
• Содержание калия в сыворотке крови в начале лечения >5,0 ммоль/л.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда-Пью)
• Прием калийсберегающих диуретиков или сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»)
• Одновременное применение эплеренона с иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА).
• Содержание калия в сыворотке крови в начале лечения >5,0 ммоль/л.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда-Пью)
• Прием калийсберегающих диуретиков или сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»)
• Одновременное применение эплеренона с иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА).
Способ применения и дозы
Дозы
Прием пищи не влияет на всасывание препарата ЭЛИТАРЕН.
Для индивидуального подбора дозы имеются дозировки 25 мг и 50 мг.
Максимальная суточная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов с сердечной недостаточностью после ИМ
Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до целевой дозы в 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1). Терапию эплереноном рекомендуется начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.
Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса II по классификации NYHA
Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в сутки предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).
Пациентам с содержанием калия в сыворотке >5,0 ммоль/л не следует начинать прием эплеренона (см. «Противопоказания»).
Следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови перед началом терапии препаратом ЭЛИТАРЕН, в течение первой недели и через месяц после начала лечения и при изменении дозы препарата. В дальнейшем необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.
После начала лечения дозу следует регулировать на основании уровня калия в сыворотке крови, как показано в таблице 1.
Таблица 1: Таблица подбора дозы после начала лечения
После отмены препарата в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови ≥6,0 ммоль/л прием препарата можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда уровень калия в сыворотке крови составит <5,0 ммоль/л.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность эплеренона у детей и подростков не установлены.
Пожилые пациенты
Коррекция начальной дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, способствующего увеличению концентрации эплеренона в сыворотке крови, в частности, при печеночной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировка начальной дозы не требуется. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови с корректировкой дозы согласно таблице 1.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) следует начинать прием препарата ЭЛИТАРЕН с дозы 25 мг через день, а дозу следует корректировать в зависимости от уровня калия (см. Таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).
Данные для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин при сердечной недостаточности после ИМ отсутствуют. Этим пациентам следует принимать эплеренон с осторожностью. Дозы выше 25 мг 1 раз в день для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин не изучались.
Прием препарата ЭЛИТАРЕН пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) противопоказан (см. «Противопоказания»).
Препарат ЭЛИТАРЕН не удаляется при гемодиализе.
Печеночная недостаточность
Пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести корректировка начальной дозы не требуется. Из-за повышенного системного воздействия эплеренона на таких пациентов, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов (см. «Меры предосторожности»).
Сопутствующая терапия
При одновременном приеме препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, с амиодароном, дилтиаземом и верапамилом, прием препарата ЭЛИТАРЕН можно начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Прием пищи не влияет на всасывание препарата ЭЛИТАРЕН.
Для индивидуального подбора дозы имеются дозировки 25 мг и 50 мг.
Максимальная суточная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов с сердечной недостаточностью после ИМ
Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до целевой дозы в 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1). Терапию эплереноном рекомендуется начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.
Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса II по классификации NYHA
Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в сутки предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).
Пациентам с содержанием калия в сыворотке >5,0 ммоль/л не следует начинать прием эплеренона (см. «Противопоказания»).
Следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови перед началом терапии препаратом ЭЛИТАРЕН, в течение первой недели и через месяц после начала лечения и при изменении дозы препарата. В дальнейшем необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.
После начала лечения дозу следует регулировать на основании уровня калия в сыворотке крови, как показано в таблице 1.
Таблица 1: Таблица подбора дозы после начала лечения
|
Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л) |
Действие | Корректировка дозы |
| <5,0 | Увеличение дозы |
С 25 мг через день до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки |
| 5,0-5,4 | Поддерживающая доза | Не требуется корректировка дозы |
| 5,5-5,9 | Снижение дозы |
С 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг через день С 25 мг через день – отмена препарата |
| ≥6,0 | Отмена препарата | Не применимо |
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность эплеренона у детей и подростков не установлены.
Пожилые пациенты
Коррекция начальной дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, способствующего увеличению концентрации эплеренона в сыворотке крови, в частности, при печеночной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировка начальной дозы не требуется. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови с корректировкой дозы согласно таблице 1.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) следует начинать прием препарата ЭЛИТАРЕН с дозы 25 мг через день, а дозу следует корректировать в зависимости от уровня калия (см. Таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).
Данные для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин при сердечной недостаточности после ИМ отсутствуют. Этим пациентам следует принимать эплеренон с осторожностью. Дозы выше 25 мг 1 раз в день для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин не изучались.
Прием препарата ЭЛИТАРЕН пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) противопоказан (см. «Противопоказания»).
Препарат ЭЛИТАРЕН не удаляется при гемодиализе.
Печеночная недостаточность
Пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести корректировка начальной дозы не требуется. Из-за повышенного системного воздействия эплеренона на таких пациентов, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов (см. «Меры предосторожности»).
Сопутствующая терапия
При одновременном приеме препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, с амиодароном, дилтиаземом и верапамилом, прием препарата ЭЛИТАРЕН можно начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Побочное действие
В двух исследованиях (EPHESUS и EMPHASIS-HF) общая частота возникновения нежелательных явлений, связанных с эплереноном, была сходной с плацебо.
Ниже приводятся нежелательные явления (НЯ), которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные НЯ, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо, или которые наблюдали в послерегистрационный период. НЯ перечислены по системам организма и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).
Таблица 2: Частота возникновения НЯ в плацебо-контролируемых исследованиях эплеренона
В исследовании EPHESUS наблюдалось значительно большее число случаев инсульта у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Однако не было статистически значимой разницы между частотой возникновения инсульта у пациентов, принимающих эплеренон (30) и плацебо (22). В исследовании EMPHASIS-HF количество случаев инсульта у пожилых пациентов (≥ 75 лет) составило 9 в группе эплеренона и 8 в группе плацебо.
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства.
Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Ниже приводятся нежелательные явления (НЯ), которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные НЯ, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо, или которые наблюдали в послерегистрационный период. НЯ перечислены по системам организма и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).
Таблица 2: Частота возникновения НЯ в плацебо-контролируемых исследованиях эплеренона
| Класс системы органов | Частота | Нежелательные явления |
| Инфекции и инвазии | Нечасто | Пиелонефрит, инфекция, фарингит |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Эозинофилия |
| Эндокринные нарушения | Нечасто | Гипотиреоз |
| Нарушения метаболизма и питания | Часто | Гиперкалиемия (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), гиперхолестеринемия |
| Нечасто | Гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия | |
| Психические нарушения | Часто | Бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головокружение, обморок, головная боль |
| Нечасто | Гипестезия | |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий |
| Нечасто | Тахикардия | |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Гипотензия |
| Нечасто | Артериальный тромбоз конечностей, ортостатическая гипотензия | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Кашель |
| Желудочно-кишечные нарушения | Часто | Диарея, тошнота, запор, рвота |
| Нечасто | Вздутие кишечника | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь, зуд |
| Нечасто | Гипергидроз, отёк Квинке | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Часто | Мышечные спазмы, боли в спине |
| Нечасто | Боль в костях и мышцах | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия») |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Холецистит |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной желез | Нечасто | Гинекомастия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто | Астения |
| Нечасто | Чувство общего недомогания | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Увеличение уровня мочевины и креатинина в крови |
| Нечасто | Ингибирование рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови |
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства.
Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Передозировка
Случаи передозировки эплереноном у людей не описаны.
Наиболее вероятным проявлением передозировки может считаться выраженное снижение АД и гиперкалиемия.
Эплеренон не выводится при гемодиализе. Установлено, что эплеренон интенсивно связывается углем. При развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.
Наиболее вероятным проявлением передозировки может считаться выраженное снижение АД и гиперкалиемия.
Эплеренон не выводится при гемодиализе. Установлено, что эплеренон интенсивно связывается углем. При развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.
Меры предосторожности
Гиперкалиемия
При терапии эплереноном может развиваться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический мониторинг содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым пациентам, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и сахарным диабетом. Назначение препаратов калия после начала терапии эплереноном не рекомендуется из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании было показано, что добавление гидрохлоротиазида к терапии эплереноном препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Риск развития гиперкалиемии может увеличиваться при совместном применении эплеренона с иАПФ или БРА. Не следует использовать комбинацию иАПФ и БРА с эплереноном (см. разделы «Передозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях эффективности и увеличения выживаемости при лечении эплереноном пациентов с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда (EPHESUS) ограничено, однако, у этого небольшого числа пациентов наблюдалось увеличение частоты гиперкалиемии. Поэтому у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличение содержания калия в сыворотке крови выше 5,5 ммоль/л не наблюдалось. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Применение эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, и поэтому его применение противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Индукторы цитохрома CYP3A4
Одновременное применение эплеренона с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Литий содержащие препараты, циклоспорин, такролимус
Совместное применение эплеренона с циклоспорином, такролимусом и препаратами, содержащими литий, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Лактоза
Таблетки препарата ЭЛИТАРЕН содержат в составе лактозу, поэтому их не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
При терапии эплереноном может развиваться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический мониторинг содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым пациентам, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и сахарным диабетом. Назначение препаратов калия после начала терапии эплереноном не рекомендуется из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании было показано, что добавление гидрохлоротиазида к терапии эплереноном препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Риск развития гиперкалиемии может увеличиваться при совместном применении эплеренона с иАПФ или БРА. Не следует использовать комбинацию иАПФ и БРА с эплереноном (см. разделы «Передозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях эффективности и увеличения выживаемости при лечении эплереноном пациентов с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда (EPHESUS) ограничено, однако, у этого небольшого числа пациентов наблюдалось увеличение частоты гиперкалиемии. Поэтому у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличение содержания калия в сыворотке крови выше 5,5 ммоль/л не наблюдалось. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Применение эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, и поэтому его применение противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Индукторы цитохрома CYP3A4
Одновременное применение эплеренона с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Литий содержащие препараты, циклоспорин, такролимус
Совместное применение эплеренона с циклоспорином, такролимусом и препаратами, содержащими литий, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Лактоза
Таблетки препарата ЭЛИТАРЕН содержат в составе лактозу, поэтому их не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики или добавки калия
Из-за повышенного риска развития гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, принимающим другие калийсберегающие диуретики и добавки калия (см. «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики также могут усилить действие антигипертензивных средств и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II
При применении эплеренона с иАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию иАПФ и АРА II с эплереноном.
Литий
Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у больных, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и иАПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Следует избегать совместного приема эплеренона и лития. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. «Меры предосторожности»).
Циклоспорин, такролимус
Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек (см. «Меры предосторожности»).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, оказывая прямое воздействие на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с повышенным риском (пожилые и/или пациенты с обезвоживанием). При совместном лечении эплереноном и НПВП пациенты должны принимать достаточное количество жидкости и до начала лечения необходимо провести контроль функции почек.
Триметоприм
Совместное применение триметоприма с эплереноном увеличивает риск возникновения гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.
Альфа-1-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин)
При совместном применении альфа-1-арденоблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивный эффекта и/или риск развития постуральной гипотензии. Рекомендуется контролировать АД.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен
Совместный прием этих лекарственных средств с эплереноном может потенциально увеличить антигипертензивный эффект и риск развития постуральной гипотензии.
Глюкокортикоиды, тетракозактид
Совместный прием этих лекарственных средств с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro показывают, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Дигоксин
AUC дигоксина при совместном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%) при совместном приеме с эплереноном. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Варфарин
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не наблюдалось. Необходимо соблюдать осторожность, если доза варфарина находится вблизи верхнего предела терапевтического диапазона.
Субстраты CYP3A4
Результаты фармакокинетических исследований с использованием зондов-субстратов CYP3A4, то есть мидазолама и цизаприда, не показали значительных фармакокинетических взаимодействий, при совместном применении с эплереноном.
Ингибиторы CYP3A4
- Сильные ингибиторы CYP3A4: При совместном приеме эплеренона с препаратами, ингибирующими CYP3A4, могут возникать значимые фармакокинетические взаимодействия. Сильный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки) приводил к увеличению AUC эплеренона на 441%. Совместный прием эплеренона с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказан (см. «Противопоказания»).
- Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: Совместное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием с увеличением AUC в пределах от 98% до 187%. Поэтому доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки при совместном приеме с ингибиторами CYP3A4 легкой или умеренной степени (см. «Способ применения и дозы»).
Индукторы CYP3A4
Совместный прием зверобоя продырявленного (сильный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. Более выраженное снижение AUC эплеренона может наблюдаться при приеме более сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин. Из-за риска снижения эффективности эплеренона совместное применение сильных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).
Антациды
Основываясь на результатах фармакокинетического клинического исследования, значимого взаимодействия антацидов с эплереноном при совместном применении не наблюдалось.
Калийсберегающие диуретики или добавки калия
Из-за повышенного риска развития гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, принимающим другие калийсберегающие диуретики и добавки калия (см. «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики также могут усилить действие антигипертензивных средств и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II
При применении эплеренона с иАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию иАПФ и АРА II с эплереноном.
Литий
Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у больных, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и иАПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Следует избегать совместного приема эплеренона и лития. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. «Меры предосторожности»).
Циклоспорин, такролимус
Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек (см. «Меры предосторожности»).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, оказывая прямое воздействие на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с повышенным риском (пожилые и/или пациенты с обезвоживанием). При совместном лечении эплереноном и НПВП пациенты должны принимать достаточное количество жидкости и до начала лечения необходимо провести контроль функции почек.
Триметоприм
Совместное применение триметоприма с эплереноном увеличивает риск возникновения гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.
Альфа-1-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин)
При совместном применении альфа-1-арденоблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивный эффекта и/или риск развития постуральной гипотензии. Рекомендуется контролировать АД.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен
Совместный прием этих лекарственных средств с эплереноном может потенциально увеличить антигипертензивный эффект и риск развития постуральной гипотензии.
Глюкокортикоиды, тетракозактид
Совместный прием этих лекарственных средств с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro показывают, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Дигоксин
AUC дигоксина при совместном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%) при совместном приеме с эплереноном. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Варфарин
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не наблюдалось. Необходимо соблюдать осторожность, если доза варфарина находится вблизи верхнего предела терапевтического диапазона.
Субстраты CYP3A4
Результаты фармакокинетических исследований с использованием зондов-субстратов CYP3A4, то есть мидазолама и цизаприда, не показали значительных фармакокинетических взаимодействий, при совместном применении с эплереноном.
Ингибиторы CYP3A4
- Сильные ингибиторы CYP3A4: При совместном приеме эплеренона с препаратами, ингибирующими CYP3A4, могут возникать значимые фармакокинетические взаимодействия. Сильный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки) приводил к увеличению AUC эплеренона на 441%. Совместный прием эплеренона с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказан (см. «Противопоказания»).
- Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: Совместное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием с увеличением AUC в пределах от 98% до 187%. Поэтому доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки при совместном приеме с ингибиторами CYP3A4 легкой или умеренной степени (см. «Способ применения и дозы»).
Индукторы CYP3A4
Совместный прием зверобоя продырявленного (сильный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. Более выраженное снижение AUC эплеренона может наблюдаться при приеме более сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин. Из-за риска снижения эффективности эплеренона совместное применение сильных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).
Антациды
Основываясь на результатах фармакокинетического клинического исследования, значимого взаимодействия антацидов с эплереноном при совместном применении не наблюдалось.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Данные о применении эплеренона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные явления в отношении беременности, развития эмбрионов, родов и постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении эплеренона беременным женщинам.
Лактация
Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако доклинические данные показывают, что эплеренон и/или метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детёныши крыс, подвергшиеся воздействию этим путём, развиваются нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.
Фертильность
Данные о воздействии эплеренона на репродуктивную функцию человека отсутствуют.
Данные о применении эплеренона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные явления в отношении беременности, развития эмбрионов, родов и постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении эплеренона беременным женщинам.
Лактация
Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако доклинические данные показывают, что эплеренон и/или метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детёныши крыс, подвергшиеся воздействию этим путём, развиваются нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.
Фертильность
Данные о воздействии эплеренона на репродуктивную функцию человека отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Влияние эплеренона на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Эплеренон не вызывает сонливость или нарушение когнитивной функции, но при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникать головокружение.
