Зидо : инструкция по применению

Состав

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит: активное вещество: зидовудин - 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят тип А, магния стеарат.

Оболочка: опадрай белый Y-1-7000 (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид Е 171).

Фармакотерапевтическая группа

противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Код ATX: J05AF01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия:

Зидовудин является противовирусным средством, обладающим высокой активностью in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы.

Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина монофосфата в её цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.

Клиническая вирусология

Изучение взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и клиническим ответом на терапию продолжается. Испытания на чувствительность in vitro не были стандартизированы, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Пониженная чувствительность in vitro к зидовудину отмечалась в изолятах ВИЧ от пациентов, получавших длительные курсы терапии зидовудином. Имеющиеся данные показывают, что на ранней стадии ВИЧ-заболевания частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно уступают данным показателям на стадии прогрессирования заболевания.

Снижение чувствительности, обусловленное появлением устойчивых к зидовудину штаммов, ограничивает клиническую пользу монотерапии зидовудином. Полученные в ходе клинических исследований данные в отношении конечных точек свидетельствуют о том, что зидовудина, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином, приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было доказано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином в сравнении с двойной комбинацией даёт дополнительный эффект, проявляющийся как замедление прогрессирования заболевания и повышения выживаемости.

Проводятся исследования in vitro по изучению противовирусной активности комбинаций препаратов. Клинические исследования и исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин- резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

В некоторых исследованиях in vitro было показано, что зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких, как ламивудин, диданозин, а-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. Однако исследования in vitro, в ходе которых применялись тройные комбинации нуклеозидных аналогов или комбинации двух нуклеозидных аналогов с ингибитором протеазы, продемонстрировали большую в сравнении с одним препаратом или сочетанием двух препаратов эффективность в плане ингибирования ВИЧ-1- индуцированных цитопатических эффектов.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в процессе постепенного накопления до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215, 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций вкодонах 41 и 215 или накопления.

по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрёстную резистентность высокого уровня к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ-инфекции какой-нибудь из других испытанных ингибиторов обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае речь идёт о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ- инфекции.

Фармакокинетика

Взрослые

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляла 60-70%. В ходе исследования биоэквивалентности средние показатели в равновесном состоянии (CV%) C[ss]max, C[ss]min и AUC[ss] полученные у 16 пациентов, принимавших таблетки зидовудина по схеме 300 мг два раза в сутки, составили, соответственно, 8,57 (54%) мкмоль/л (2,29 мкг/мл), 0,08 (96%) мкмоль/л (0,02 мкг/мл) и 8,39 (40%) ч*мкмоль/л (2,24 ч*мкг/мл).

Распределение

В исследованиях, в ходе которых зидовудин вводился внутривенно, среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,1 часа, среднее значение общего клиренса - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объём распределения -1,6 л/кг.

У взрослых среднее соотношение показателей концентраций зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме через 2-4 часа после введения

составило около 0,5. Имеющиеся данные говорят о том, что зидовудин проникает через плаценту в околоплодную жидкость и кровь плода. Зидовудин выявляется в семенной жидкости и грудном молоке.

Связывание с белками плазмы относительно низкое (34-38%); лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания, представляется маловероятным.

Метаболизм

Зидовудин в основном элиминирует путём печёночной конъюгации с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. 5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется как в плазме, так и в моче и составляет примерно 50-80% от назначенной дозы препарата, которая выводится почками, 3'-амино-3'- деокситимидин идентифицирован как метаболит зидовудина при внутривенном введении.

Выведение

Печёночный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на существенную роль канальцевой секреции в его выведении.

Дети

Всасывание

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. На всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приёма дозы зидовудина 120 мг/м и дозы 180 мг/м в виде раствора для приёма внутрь максимальная равновесная концентрация составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) соответственно. При применении у детей в дозах 180 мг/м четыре раза в сутки отмечавшиеся показатели системной экспозиции (24-часовая AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время») 40,0 ч*мкмоль/л или 10,7 ч*мкг/мл) были схожи с

показателями у взрослых при применении в дозах 200 мг шесть раз в сутки (40,7 ч*мкмоль/л или 10,9 ч*мкг/мл).

Распределение

При внутривенном введении среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,5 часа, а среднее значение общего клиренса - 30,9 мл/мин/кг.

У детей среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме варьировало в пределах 0,52-0,85 через 0,5-4 часа при пероральном введении и составило 0,87 через 1-5 часов после проведения 1-часовой инфузии. При проведении длительной внутривенной инфузии среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме в равновесном состоянии составило 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. При внутривенном введении 29% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 45% - в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превосходит клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетические свойства зидовудина изучались в ходе исследования с участием восьми женщин на третьем триместре беременности. По мере прогрессирования беременности признаки накопления препарата не отмечались. Фармакокинетические свойства зидовудина при применении у беременных и небеременных женщин схожие. Учитывая пассивный перенос препарата через плаценту, концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ существенно не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время элиминация неактивного 5'-глюкуронида зидовудина увеличивается (см. раздел "Способ применения и режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел "Способ применения и режим дозирования").

Лекарственные формы зидовудина для перорального применения показаны к применению в составе комбинированной противовирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков с массой тела более 30 кг. Химиопрофилактика зидовудином показана к использованию у ВИЧ-позитивных женщин (свыше 14 недель беременности) для предупреждения передачи ВИЧ от матери плоду и для первичной профилактики ВИЧ-инфекции новорождённым младенцам (только в составе комбинированной антиретровирусной схемы).

Способ применения и режим дозирования

Зидовудин назначается врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетку следует проглатывать целой и запивать водой.

У взрослых и подростков с массой тела более 30 кг рекомендуемая доза зидовудина составляет 300 мг (1 таблетка) 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Женщинам во время беременности зидовудин назначается врачом после оценки соотношения польза/риск в комбинации с другими

антиретровирусными препаратами.

При определении дозы и схемы приема зидовудина необходимо следовать национальному официальному руководству.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны

кроветворения:

У пациентов, у которых уровень гемоглобина или количество нейтрофилов снижается до клинически значимых показателей, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Следует исключить другие потенциальные причины анемии или нейтропении. При отсутствии альтернативных методов лечения необходимо рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина или приостановки терапии (см. разделы "Противопоказания к применению" и "Особые указания и меры предосторожности").

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения зидовудином.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) и для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся

на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов (300-400 мг в сутки). В зависимости от показателей крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы.

Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, в частности на нежелательные реакции со стороны кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Побочное действие

Профиль нежелательных реакций является сходным у взрослых и детей.

К наиболее серьезным неблагоприятным побочным реакциям относятся анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Указанные реакции развиваются чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с поздними стадиями ВИЧ- инфекции, в особенности при низком резерве костного мозга по состоянию на начало лечения и у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм3. В этом случае может понадобиться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Нейтропения также отмечалась чаще у пациентов с пониженным уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 по состоянию на момент начала терапии Зидовудином.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы

следующие градации: очень часто (≥1/10), часто (≥/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто: анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко: истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение остроты мышления, судороги.

Со стороны психической сферы: редко - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит; пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия. Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - нарушения функции печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Со стороны кожи и ее придатков: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко: гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в груднойклетке и гриппоподобный синдром.

Результаты как плацебо-контролируемых, так и открытых клинических исследований свидетельствуют о том, что частота случаев тошноты и других, часто отмечавшихся неблагоприятных побочных реакций устойчиво снижается в течение первых нескольких недель применения зидовудина.

Неблагоприятные побочные реакции и применение зидовудина с целью предотвращения передачи от матери плоду

В целом в плацебо-контролируемом исследовании неблагоприятные клинические реакции и отклонения в результатах лабораторных показателей, отмечавшиеся у женщин в группе зидовудина и в группе плацебо, были схожими. Вместе с тем случаи анемии легкой и умеренной степени тяжести до родов чаще наблюдались в группе женщин, получавших зидовудин.

В данном исследовании показатели концентрации гемоглобина у младенцев, подвергшихся воздействию зидовудина по указанному показанию, были немного ниже, чем в группе плацебо, однако переливание крови не потребовалось. Анемия устранялась в течение 6 недель после завершения применения зидовудина. Другие неблагоприятные клинические реакции и отклонения результатов лабораторных тестов, отмечавшиеся в группе зидовудина и в группе плацебо, были схожими. Данные о возможных отдаленных последствиях воздействия зидовудина как in utero, так и после рождения, отсутствуют. Случаи лактатацидоза (порой летального), связанного, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении аналогов нуклеозидов.

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе потерю, как периферического подкожного жира, так и подкожного жира лицевой области, накопление висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление жира в области шеи и ее перехода в верхние отделы спины ("горб буйвола").

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может проявляться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Отмечались случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с общепризнанными факторами риска, такими как прогрессирующая ВИЧ-инфекция или длительная кАРТ. Частота возникновения данного нежелательного явления неизвестна (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к зидовудину или вспомогательным компонентам лекарственного средства;

нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75х109/л или 750/мкл);

анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);

одновременный приём со ставудином, доксорубицином и др. ЛС, снижающими противовирусную активность;

дети с массой тела менее 30 кг.

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печёночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75х109/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглойин 75-90 г/л).

Передозировка

Симптомы

Усиление проявлений дозозависимых побочных эффектов.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исходя из ограниченных данных, совместное применение Зидовудина и рифампицина приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%. Это может привести к частичной либо полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать совместного применения рифампицина и зидовудина (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности"). Комбинация зидовудина и ставудина in vitro является антагонистичной, поэтому следует избегать совместного клинического применения этих препаратов (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (от 100% до 170%). У пациентов, получающих оба препарата, должна тщательно контролироваться гематологическая токсичность.

Наблюдается умеренное повышение (28%) максимальной концентрации зидовудина (Стах) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

При одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, однако у одного пациента был отмечен высокий уровень. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Атоваквон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атоваквона. Однако атоваквон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). При дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки и сочетанном применении атоваквона в течение трех недель увеличение частоты побочных эффектов в связи с повышением концентрации зидовудина в плазме крови представляется маловероятным. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон при одновременном применении с зидовудином увеличивают AUC зидовудина при соответствующем снижении его клиренса. Поскольку имеющиеся данные ограничены, клиническая значимость указанных данных неясна; вместе с тем, если зидовудин применяется одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления возможных признаков токсичности зидовудина. Сообщалось об усугублении рибавирин- индуцированной анемии на фоне применения зидовудина в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, точный механизм данного явления неясен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина ввиду повышенного риска анемии не рекомендуется (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности"). Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в составе режима кАРТ при имеющейся анемии. Это представляется особенно важным применительно к пациентам с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития

нежелательных реакций на зидовудин. Если такая комбинация представляется необходимой, следует уделять повышенное внимание мониторированию функции почек и гематологических показателей; при необходимости дозы препаратов снижают.

Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций на зидовудин при совместном применении с ко-тримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

При применении таблеток кларитромицина всасывание зидовудина уменьшается. Данный эффект может быть устранен раздельным назначением зидовудина и кларитромицина с интервалом не менее 2 часов.

Особые указания и меры предосторожности

Несмотря на то, что эффективное подавление вирусов при APT показывает в значительной степени снижение риска передачи их половым путём, остаточный риск не может быть исключён. Предосторожности для предупреждения передачи инфекции должны соблюдаться в соответствии с Национальными руководствами.

Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции. У пациентов, получающих зидовудин или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следует избегать совместного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения зидовудина, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения зидовудином, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов, получающих

зидовудин. Эти реакции встречаются чаще при применении высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов, имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в особенности при развернутых стадиях ВИЧ-инфекции (см. раздел "Побочное действие").

Во время приема зидовудина необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции обычно рекомендуется контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. С учетом общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, с интервалом 1-3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0x109 /л, суточная доза зидовудина может быть уменьшена до восстановления показателей крови; в качестве альтернативы, улучшение показателей крови может быть достигнуто путем краткосрочного (2-4 недели) перерыва в лечении. Восстановление функции костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего зидовудин в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Зидовудина, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (см. раздел "Противопоказания к применению").

Лактатацидоз

Случаи лактатацидоза, связанного, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении аналогов нуклеозидов. К ранним симптомам (симптоматической гиперлактатемии) относятся доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Для лактатацидоза характерна высокая летальность; он может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Развитие лактатацидоза отмечалось, как правило, после одного-двух или более месяцев терапии.

Применение аналогов нуклеозидов следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом ацидозе / лактатацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро увеличивающемся уровне трансаминаз.

С осторожностью необходимо применять аналоги нуклеозидов у пациентов (особенно у страдающих ожирением женщин) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска болезни печени и стеатоза печени (включая отдельные лекарственные препараты и алкоголь). В отдельную группу риска могут входить пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин. Пациенты, подверженные высокому риску, должны находиться под тщательным наблюдением.

Митохондриальная токсичность

Данные исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что нуклеозиды и аналоги нуклеозидов вызывают повреждения митохондрий различной степени выраженности. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов in utero и/или в постнатальный период. Основными отмечавшимися нежелательными явлениями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные нежелательные явления часто являются преходящими. Отмечались отдельные поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). По состоянию на данный момент неизвестно, являются ли эти неврологические нарушения преходящими или необратимыми. Любой ребенок, подвергшийся воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов in utero (в том числе и ВИЧ-отрицательные дети),

должен находиться под тщательным клинико-лабораторным контролем; в случае возникновения соответствующих признаков и симптомов необходимо провести полное обследование на наличие возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин с целью предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировой ткани (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны; его механизм до конца не изучен. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и применением ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск развития липодистрофии связан с таким индивидуальным фактором, как пожилой возраст, а также с факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с ним нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос, связанный с необходимостью контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. Лечение липидных нарушений следует проводить в зависимости от конкретной клинической ситуации (см. раздел "Побочное действие").

Болезнь печени

Показатели клиренса зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени без цирроза [5-6 баллов по шкале Чайлд- Пью] схожи с показателями у здоровых добровольцев, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с болезнью печени в степени от умеренной до тяжелой [7-15 баллов по шкале Чайлд-Пью] выработать

особые рекомендации по дозированию не представляется возможным ввиду

наблюдаемой большой вариабельности показателей экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у данных пациентов не рекомендуется. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. При одновременном назначении антивирусных препаратов для лечения гепатита В или С смотрите также инструкции по их применению.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при проведении комбинированной антиретровирусной терапии частота случаев нарушения функции печени возрастает. Такие пациенты должны наблюдаться с соблюдением требований стандартной медицинской практики. При наличии признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения данных пациентов (см. раздел "Способ применения и режим дозирования").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала кАРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала кАРТ. Наиболее значимыми примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (Р. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса) на фоне иммунной реактивации; однако время их начала является более вариабельным и может иметь место через много месяцев после начала лечения. Пациентов следует предостеречь против одновременногоприменения лекарственных средств без назначения врача (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение зидовудина не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или инфицированную кровь.

Применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени

(см. раздел "Способ применения и режим дозирования").

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались в особенности у пациентов с развернутой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной кАРТ. При болях и ломоте в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С

Сообщалось о повышенном риске развития рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение при беременности и лактации Беременность

При принятии решения о мерах, направленных на снижение риска вертикальной передачи ВИЧ, следует исходить из оценки баланса

соотношения между потенциальной пользой и потенциальным риском.

Беременные женщины, предполагающие применение зидовудина во время беременности для профилактики вертикальной передачи ВИЧ, должны быть информированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.

Данные в отношении эффективности зидовудина в плане снижения риска

вертикальной передачи ВИЧ при применении у женщин, в течение длительного времени получавших зидовудин или другие антиретровирусные средства, равно как и у женщин, инфицированных штаммами ВИЧ с пониженной чувствительностью к зидовудину, не известны.

Неизвестно, имеются ли какие-либо отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах развития. Результаты исследований канцерогенности / мутагенности у животных свидетельствуют о том, что риск канцерогенного воздействия на человека исключать нельзя. Значимость данных результатов как для инфицированных, так и неинфицированных младенцев, неизвестна. Вместе с тем, указанную информацию следует довести до сведения беременных женщин, рассматривающих возможность применения зидовудина в период беременности.

Влияние на детородную функцию

Зидовудин не влияет на детородную функцию у самцов и самок крыс, получающих 450 мг/кг/сутки перорально. Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Лактация

Врачи рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам исключить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ младенцу. После введения разовой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам схожие показатели концентрации препарата наблюдались в грудном молоке и в сыворотке крови. Таким образом, поскольку препарат и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые принимают зидовудин, не рекомендуется кормить грудью детей.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и

другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпуск из аптек - по рецепту врача.

Упаковка

По 60 таблеток в ПЭВД флаконе, запечатанном фольгой. Флакон закрыт ПЭВД крышкой с целлюлозной прокладкой. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Информация о производителе

Расфасовано и упаковано:

ЗАО "Фарматех" ул. Инженерная, д. 12, г. Минск, 220075, Республика Беларусь телефакс (+375 17)344 18 51

Произведено:

Хетеро Лабс Лтд.

Hetero Labs Ltd.

22-110,1.D.A., Jeedimetla, Хайдарабад - 500 055, Индия