Депакин : инструкция по применению

	В 100 мл сиропа содержится:	В 1 мл сиропа содержится:
Действующее вещество:
Вальпроат натрия(соответствует вальпроевой кислоте)	5,764 г	57,64 мг
	5,0 г	50,00 мг
Вспомогательные вещества:Метилпарагидроксибензоат (Е218)	0,10 г	1,0 мг
Пропилпарагидроксибензоат (Е216)	0,02 г	0,2 мг
Сахароза (67 % раствор, в пересчете на сухое вещество)	60,0 г	600,0 мг
Сорбитол 70% (кристаллизующийся) (Е420)	15,0 г	150,0 мг
Глицерол (Е422)	15,0 г	150,0 мг
Искусственный ароматизатор вишня	0,03 г	0,3 мг
Состав искусственного ароматизатора вишневого Бензойный альдегид, изоамиловый спирт, изоамилбутират, изоамилацетат, коричный альдегид, изоамилпропионат, этилбутират, эфирное масло апельсина с частичным удалением терпенов. Хлористоводородная кислота концентрированная	q.s. до pH	q.s. до pH
(Е507) или	7,3-7,7	7,3-7,7
раствор натрия гидроксида концентрированный (Е524)Вода очищенная	q.s. до 100 мл	q.s. до 1 мл

Прозрачная, сиропообразная жидкость бледно-желтого цвета с вишневым запахом.

Противоэпилептическое средство, производное жирных кислот. Код ATX: N03AG01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вальпроат оказывает фармакологическое действие на центральную нервную систему. Антиконвульсантный эффект проявляется при различных типах конвульсивных судорог у животных и эпилепсии у человека.

Экспериментальные и клинические исследования вальпроата указывают на два типа противоэпилептического действия. Первый является прямым фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй тип действия, видимо, непрямой и, вероятно, обусловлен метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же связан с изменениями нейротрансмиттеров или с прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с повышением уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) после приёма вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика

Различные фармакокинетические исследования, проведённые с вальпроатом, показали, что:

биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении близка к 100%;

объём распределения ограничивается кровью и быстро меняющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в ткани головного мозга. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к его концентрациям в свободной фракции плазмы;

период полувыведения составляет 15-17 ч;

для оказания терапевтического эффекта достаточно минимальной концентрации в сыворотке, равной 40-50 мг/л, с широким диапазоном от 40 мг/л до 100 мг/л. В случае необходимости в более высоких плазменных концентрациях, следует взвешивать ожидаемую пользу с риском развития побочных реакций, в частности, дозозависимых. При концентрации выше 150 мг/л необходимо снизить дозу;

плазменная концентрация стадии насыщения достигается через 3-4 дня;

вальпроат очень хорошо связывается с белками плазмы; связь с белками является дозозависимой и насыщаемой;

вальпроат выводится преимущественно с мочой после метаболизма в ходе глюкуроновой конъюгации и бета - окисления;

молекула вальпроата может диализироваться, однако, гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %);

вальпроат не индуцирует энзимы метаболической системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических средств не ускоряет ни собственную деградацию, ни таковую других веществ (эстрогены, прогестогены и пероральные антикоагулянты).

У взрослых

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

для лечения генерализованной формы эпилепсии: клонических, тонических, тоникоклонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков и синдрома Леннокса-Гасто;

для лечения парциальной эпилепсии: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё.

У детей

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

для лечения генерализованной формы эпилепсии: клонических, тонических, тоникоклонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков, синдрома Леннокса-Гасто;

для лечения парциальной эпилепсии: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё;

для профилактики рецидивов приступов после одного или более эпизодов фебрильных судорог, соответствующих критериям осложнённых фебрильных судорог, когда профилактика бензодиазепинами неэффективна.

Средняя суточная доза:

для младенцев и детей младшего возраста: 30 мг/кг (предпочтительнее применять сироп или гранулы пролонгированного действия);

для подростков и взрослых: 20-30 мг/кг (предпочтительнее применять таблетки, таблетки пролонгированного действия или гранулы пролонгированного действия).

Лекарственный препарат должен назначаться в миллиграммах.

Индивидуальная доза должна подбираться лечащим врачом.

Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста, и беременные женщины

Прием Депакина назначается и контролируется врачом-специалистом в области лечения эпилепсии. Терапию следует начинать, только если другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости, и соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться на регулярной основе в процессе лечения. Предпочтительно назначать Депакин в виде монотерапии и в минимальной эффективной дозе. Суточная доза должна быть разделена, по крайней мере, на две дозы.

Флакон с сиропом снабжён дозировочным шприцем с пробкой-адаптером.

Способ применения

Для приёма внутрь.

Раствор для приёма внутрь принимать только с помощью прилагаемого в коробке дозировочного шприца.

Для того чтобы открыть флакон, следует НАЖАТЬ на крышку и повернуть её. После каждого приема флакон нужно тщательно закрыть.

Суточную дозу следует, по возможности, принимать во время еды: разделив на 2 дозы для больных младше 1 года;

разделив на 3 дозы для больных старше 1 года.

Начало лечения

Больным, находящимся на лечении и принимающим другие противоэпилептические препараты, вальпроат назначают постепенно, в течение, примерно, 2 недель доводя дозу до оптимальной, затем, в случае необходимости, комбинированное лечение сокращают в зависимости от достигнутого результата.

Больным, не принимающим других противоэпилептических средств, дозу желательно увеличивать поэтапно, каждые 2-3 дня так, чтобы в течение, примерно, одной недели достичь оптимальной дозы.

В случае необходимости, дополнительное лечение другими противоэпилептическими препаратами вводят постепенно (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжёлая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, в частности, вызванная лекарственными препаратами.

Печёночная порфирия.

Комбинация с мефлохином или со зверобоем (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Пациенты, имеющие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего у-полимеразу митохондриальной ДНК (POLG, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера), и дети младше двух лет при подозрении на наличие нарушения, связанного с POLG.

Пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины.

Беременность, женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Вальпроаты противопоказаны для лечения мигренозной головной боли у беременных женщин.

Особые указания и предосторожности применения

Особые указания

Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины

Вследствие высокого тератогенного потенциала и риска пороков развития у плода при приеме вальпроата, Депакин не должен применяться при беременности, у детей и подростков женского пола и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Соотношение пользы и риска должно тщательно оцениваться при первичном назначении и на регулярной основе в процессе лечения в период пубертата и срочно проводиться, когда женщина, детородного возраста, принимающая Депакин, планирует беременность или если она забеременела.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и должны быть полностью проинформированы о рисках, связанных с применением Депакина во время беременности.

Необходимо удостовериться, что пациентке предоставлена исчерпывающая информация о рисках, наряду с соответствующими материалами, такими как информационный вкладыш для пациента, в целях обеспечения ею понимания рисков.

Необходимо убедиться, что пациентка надлежащим образом заполнила и подписала форму согласия на лечение.

В частности, необходимо удостовериться, что пациентка понимает:

суть и величину рисков, возникающих во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков пороков развития;

необходимость использовать эффективную контрацепцию;

необходимость в регулярной оценке лечения;

необходимость срочной консультации со своим врачом, если она думает, что забеременела или при подозрении на беременность.

У женщин, планирующих беременность, все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно.

Лечение вальпроатом может быть продолжено только после пересмотра соотношения пользы и риска при приеме пациенткой вальпроата врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства.

Усиление судорог

Как и с другими противоэпилептическими препаратами, при использовании вальпроата у некоторых пациентов вместо облегчения симптомов частота и тяжесть судорог могут усиливаться (вплоть до эпилептического статуса) или могут появляться новые типы судорог. В случае усиления судорог пациенту рекомендуется немедленно обратиться к врачу (см. раздел Побочные действия). Эти судороги следует отличить от тех, которые могут произойти из-за изменений в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или в связи с фармакокинетическими взаимодействиями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия), в связи с токсичностью (заболевания печени или энцефалопатия) (см. Особые указания и Побочные действия) или в связи с передозировкой.

Ввиду того, что в организме лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).

Заболевания печени

Условия развития:

Зарегистрированы очень редкие сообщения о тяжёлых, а иногда фатальных поражениях печени.

Риск наиболее высок среди младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжёлой формой эпилепсии и, в особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетическим нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота заболевания значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, в ходе комплексной противоэпилептической терапии.

Ранние признаки

Ранняя диагностика основана прежде всего на клинической картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см. Условия развития):

во-первых, неспецифические, системные и в большинстве случаев внезапно развивающиеся симптомы, такие как астения, анорексия, упадок сил, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болями в животе;

во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на правильное лечение.

Следует информировать больного или его семью, если это ребёнок, о необходимости срочного обращения к врачу при развитии такой клинической картины. Кроме клинического обследования, следует незамедлительно провести лабораторный анализ функции печени.

Выявление

До начала лечения и в течение его первых 6 месяцев необходимо периодически проверять функцию печени.

Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза, в частности, протромбина. При выявлении патологически низкого уровня протромбина, особенно, сопровождающегося другими отклонениями в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови; повышение уровня билирубина и трансаминаз - см. Особые указания) необходимо прекратить лечение вальпроатом и - в качестве меры предосторожности - прекратить лечение производными салицилата, если они назначаются одновременно, так как их метаболизм осуществляется тем же путём.

Панкреатит

Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Заболевание может возникать независимо от возраста больного и продолжительности лечения, маленькие дети подвержены особо высокому риску.

Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне комплексной противосудорожной терапии.

При панкреатите на фоне печёночной недостаточности риск смертельного исхода выше.

В случае возникновения острой боли в животе или таких симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта как тошнота, рвота и/или анорексия, целесообразно предположить диагноз панкреатита, и у пациентов с повышенным уровнем панкреатических ферментов лечение необходимо прекратить и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Суицидальное мышление и поведение

Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал наличие повышенного риска развития суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и имеющиеся данные не позволяют исключить связи повышенного риска с приемом вальпроата натрия.

Таким образом, следует тщательно отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и категориям пациентов) необходимо рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития суицидального мышления и поведения.

Не рекомендовано одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного препарата с карбапенемами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Данный препарат нельзя применять в случае непереносимости фруктозы, синдрома нарушения всасывания глюкозы и галактозы и при дефиците сахаразы-изомальтазы, так как препарат содержит сахарозу и сорбит.

Пациенты, с наличием или с подозрением на митохондриальные патологии

Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена POLG. В частности острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной у-полимеразы (POLG), например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для POLG нарушений, включая, но, не ограничиваясь, энцефалопатией невыясненной этиологии, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), присутствием эпилептического статуса, задержкой развития, психомоторном регрессе, аксональной моторно-сенсорной невропатией, миопатической мозжечковой атаксией, офтальмоплегией, или осложненными мигренями в окципитальной области. Исследование на наличие POLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.

Контроль функции печени необходимо проводить до начала лечения (см. Противопоказания), и затем, в течение первых 6 месяцев лечения периодически повторять его, особенно, у пациентов группы риска (см. Особые указания).

Следует подчеркнуть, что, как и в случаях с другими противоэпилептическими средствами, в начале лечения возможно изолированное, временное, умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов.

В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбина) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; в зависимости от полученных показателей анализы повторяют.

Не рекомендуется принимать алкоголь во время лечения вальпроатом.

Детям младше 3 лет применение вальпроата натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания потенциальной пользы лечения и риска развития заболевания печени и панкреатита в этой возрастной группе (см. Особые указания).

До того, как начать лечение, а также перед хирургическими операциями или в случаях гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести предварительный анализ крови (общая картина крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови) (см. Побочные действия).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности (см. Особые указания) и кровотечений.

При почечной недостаточности следует учитывать повышение концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке и в соответствии с этим снизить дозу.

Пациенты с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа должны быть проинформированы о высоком риске развития рабдомиолиза при приеме лекарственного препарата.

В случае острой абдоминальной боли или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить наличие панкреатита, а при повышении уровня энзимов поджелудочной железы препарат следует отменить и назначить альтернативное лечение.

Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла приём препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

В случае детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных симптомов невыясненной этиологии (анорексия, рвота, острые случаи цитолиза), с эпизодами летаргии, или комы, задержки умственного развития или случаев смерти новорожденного или малолетнего ребенка в семейном анамнезе прежде, чем начать лечение вальпроатом, следует провести обследование метаболизма, в частности, на наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.

Несмотря на тот факт, что данный лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, следует тщательно взвешивать пользу и риск при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.

Приступая к лечению, следует информировать больного о возможной прибавке в весе и соответствующих мерах, главным образом, диетических, которые ему надлежит принять для сведения риска к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом: Лекарственный препарат выводится преимущественно через почки, частично в виде кетоновых тел, что может давать ложноположительный результат при анализе мочи на кетоновые тела.

Прежде, чем начать лечение женщин детородного возраста, следует убедиться в отсутствии беременности, а также в том, что эффективная контрацепция начата заблаговременно, до начала лечения (см. Беременность и грудное вскармливание).

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Беременность:

Депакин не должен применяться у девочек, девушек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин, и используется только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

У женщин, планирующих беременность, все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

Было показано, что при использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врождённых пороков у детей, рождённых ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя повышенное количество детей с врожденными пороками было отмечено в случае применения комбинированной лекарственной терапии, до сих пор не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов.

Наиболее часто встречающиеся пороки развития - расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о нескольких случаях аутизма и связанных с ним нарушений у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии.

Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, так как оно может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.

Риск пороков развития, связанный с вальпроатом

У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.

У людей: Применение вальпроата в качестве монотерапии и вальпроата в составе политерапии связано с аномальными исходами беременности. Имеющиеся данные позволяют предположить, что противоэпилептическая политерапия, включающая вальпроат, связана с большим риском врожденных пороков развития, чем при применении вальпроата в виде монотерапии.

Имеющиеся данные показывают большее количество случаев мелких и крупных пороков развития. К наиболее распространенным типам пороков развития относятся дефекты формирования нервной трубки (примерно 2-3%), лицевой дисморфизм, расщелины губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, почек и мочеполовой системы (в частности, гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевых костей), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки в развитии, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Данные мета-анализа (в том числе реестры и групповые исследования) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности составляет 10,73%. (95% ДИ: 8.16-13,29). Это представляет собой больший риск возникновения основных пороков развития, чем в общей популяции в целом, для которой риск составляет приблизительно 2-3%. Риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск не существует, не может быть установлена.

Нарушения развития

Имеющиеся данные свидетельствуют, что воздействие вальпроата на плод в утробе матери может оказывать отрицательные эффекты на умственное и физическое развитие детей. Риск считается дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риска не существует, не может быть установлена на основании имеющихся данных. Точный гестационный период для риска этих эффектов не установлен, и вероятность риска не может быть исключена на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, показывают, что у 30-40% имеет место задержка раннего развития, в частности отставание развития речи и позднее начало ходьбы, снижение интеллектуальных способностей, обедненные языковые навыки (разговор и понимание) и нарушения памяти. Коэффициент умственного развития (IQ), измеренный у школьников (в возрасте 6 лет), подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что роль искажающих факторов не может быть исключена, существуют доказательства, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата, риск возникновения умственного расстройства может быть независим от материнского IQ. Имеются ограниченные данные, касающиеся долгосрочных результатов.

Существуют данные, показывающие, что дети, подвергнутые воздействию вальпроата в утробе матери, имеют повышенный риск расстройств аутического спектра (примерно от 3- до 5-кратного повышения риска), включая детский аутизм.

Имеются ограниченные данные, предполагающие, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата в утробе матери, более вероятно появление симптомов дефицита внимания / гиперактивных расстройств (СДВГ).

Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.

В связи с вышеизложенным, следующие рекомендации должны быть приняты во внимание: Депакин не должен применяться у девочек, девушек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин, и используется только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

Данная оценка должна быть сделана до начала лечения препаратом, либо если женщина детородного возраста, принимающая Депакин, планирует беременность. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом. Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила:

Лечение вальпроатом должно быть пересмотрено,

Все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно,

Рекомендуется проведение консультаций до зачатия с врачом-специалистом в области лечения эпилепсии.

Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила недавно, терапия Депакином должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:

При лечении биполярных расстройств терапию препаратом следует отменить.

При эпилепсии терапию препаратом не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск для пациента врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии. У женщин во время беременности тонико-клонические припадки, так же как и эпилептические припадки с гипоксией, могут иметь серьезные последствия для матери и будущего ребенка и даже привести к летальному исходу.

Если после тщательной оценки рисков и пользы, сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу препарата, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия, во избежание высоких пиков концентрации в плазме.

При необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки. Однако имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития, связанные с воздействием вальпроата.

Следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.

Перед родами:

Женщинам перед родами необходимо сделать коагулограмму, включающую, в частности, количество тромбоцитов, уровень фибриногена и время свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ).

Новорожденные

Этот препарат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, матери которых принимали вальпроат натрия во время беременности. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией, и/или снижением других факторов свертывания крови, сообщалось также о случаях афибриногенемии, возможно с фатальным исходом.

Однако, данный синдром необходимо отличать от снижения факторов витамина К, вызванного фенобарбиталом и ферментативными индукторами.

В случае использования вальпроата геморрагический синдром, по-видимому, не связан с дефицитом витамина К.

У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение времени коагуляции (активированное цефалиновое время: АЦВ). Нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение количества тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме, коагуляционные пробы и факторы свертывания крови. Родовая травма может усилить риск кровотечения.

Случаи гипогликемии зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Синдром отмены (в частности, беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса мышц, тремор, судороги и расстройство приёма пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Фертильность

Были зарегистрированы случаи аменореи, поликистоза яичников и увеличения уровня тестостерона у женщин, применявших вальпроат. Прием вальпроата также может ослаблять фертильность у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов).

Описанные клинические случаи показывают, что нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Вальпроевая кислота может оказывать влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов).

Грудное вскармливание

Вальпроат выделяется в грудное молоко, уровень концентрации в сыворотке матери находится в диапазоне от 1% до 10%. Сообщается о случаях выявления гематологических нарушений у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, у женщин, применявших препарат (см. раздел Фертильность, беременность и грудное вскармливание).

Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или об отмене/воздержании от приема Депакина необходимо принимать с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; иногда ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития нежелательной реакции не представляется возможным).

Врожденные, наследственные и генетические заболевания

Врожденные пороки развития и неврологические нарушения (см. разделы Особые указания и предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. Особые указания и предосторожности применения).

Иногда: панцитопения, лейкопения.

Редко: макроцитарная анемия, макроцитоз, лейкопения, угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз.

Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, систематически обнаруживаемой и обычно без каких-либо клинических последствий.

У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, при возможности, необходимо учитывать уровень тромбоцитов и контролировать течение заболевания. Простое уменьшение дозы лекарственного средства, как правило, приводит к прекращению тромбоцитопении.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение.

Иногда: кома, энцефалопатия, летаргия, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление судорог.

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Вначале бессимптомно развивающиеся и впоследствии прогрессирующие когнитивные расстройства (которые могут прогрессировать вплоть до возникновения деменции), которые являются обратимыми в течение от несколько недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме / энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с учащением приступов конвульсий на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: тугоухость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Иногда: плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, гингивальные заболевания (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены препарата.

Иногда: панкреатит, с вероятностью летального исхода, требующий немедленного прекращения лечения (см. Особые указания и предосторожности применения).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Иногда: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, недержание мочи, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос, повреждение ногтей и ногтевого ложа.

Иногда: отек Квинке, сыпь, изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром гиперчувствительности к данному препарату.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Иногда: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен.

Редко: системная красная волчанка (см. Особые указания и предосторожности применения), рабдомиолиз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.

*Увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, поскольку это является фактором риска при синдроме поликистозных яичников.

Редко: гипераммониемия (см. Особые указания и предосторожности применения), ожирение.

Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемия, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени, особенно во время приема политерапии; отмены препарата не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов (см. Особые указания и предосторожности применения).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Иногда: синдром несоответствующей секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз (см. Беременность и грудное вскармливание).

Нарушения со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. Особые указания и предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание)

Иногда: васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Иногда: понижение температуры тела, периферический отек в нетяжелой форме.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко: снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н (биотин), дефицит биотинидазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повреждение печени (см. Особые указания и предосторожности применения).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: дисменорея.

Иногда: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов), мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Нарушения психики

Часто: Спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания.

Редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости.

Данные нарушения наблюдается преимущественно в педиатрической популяции.

Клиническая картина тяжёлого острого отравления, обычно, включает более или менее глубокую кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, гипотензией и сердечной недостаточностью / циркуляторным шоком.

Описано несколько случаев внутричерепной гипертензии, связанной с отёком мозга.

Лечение, проводимое в стационаре: промывание желудка в случае необходимости, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях необходимо проведение гемодиализа.

Обычно, прогноз такого отравления благоприятный, однако, известны несколько случаев летального исхода.

При передозировке возможно развитие гипернатриемии в связи с наличием натрия в лекарственном препарате.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Одновременное применение препаратов, способных спровоцировать развитие судорог, и препаратов, снижающих судорожный порог, должно быть принято во внимание и не рекомендовано либо противопоказано, в зависимости от степени потенциальной опасности. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин (см. ниже), бупропион и трамадол.

Комбинации, противопоказанные для назначения (см. Противопоказания)

Мефлохин

Опасность развития эпилептических приступов у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и судорожным эффектом мефлохина.

Зверобой

Опасность снижения плазменных концентраций и эффективности противосудорожного средства.

Комбинации, которые не рекомендуются (см. Особые указания и предосторожности применения)

Ламотриджин

Вальпроат снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает период его полураспада почти в два раза. Такое взаимодействие может привести к повышению токсичности ламотриджина, в частности, вызвать тяжелые кожные реакции (токсикодермальный некролиз). Поэтому, при совместном приеме рекомендуется тщательный клинический контроль и корректировка дозы (дозу ламотриджина необходимо уменьшить).

Карбапенемы

При совместном приёме с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% в течение 2-х дней. Поскольку данное снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и не поддаётся контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со стабильным состоянием и купированными приступами. В случае, если совместного применения с данной группой антибиотиков не удается избежать, пациенту должен быть обеспечен тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Комбинации, требующие принятие мер предосторожности

Азтреонам

Риск судорог из-за уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме.

Целесообразно проводить клинические наблюдения, анализ плазмы крови и, при необходимости, коррекцию дозы противосудорожного препарата во время лечения в комбинации с противоинфекционным средством и после его отмены.

Карбамазепин

Повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки, а также снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате стимуляции карбамазепином печёночного метаболизма.

Рекомендовано клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций и корректирование доз противосудорожных препаратов.

Зидовудин

Риск увеличения побочных эффектов зидовудина, в частности гематологических эффектов, вследствие уменьшения его метаболизма из-за вальпроевой кислоты.

Целесообразно проводить регулярные клинические наблюдения и контроль лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев совместного применения необходимо сделать анализ крови для выявления анемии.

Фелбамат

Вальпроевая кислота снижает клиренс фелбамата на 16%. С другой стороны, совместный прием фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22% - 50%, и, следовательно, увеличивает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, с возникновением риска передозировки. Целесообразно проводить клинические наблюдения, контроль лабораторных показателей и коррекцию дозы вальпроата при совместном применении с фелбаматом и после прекращения его приема.

Оланзапин

Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению уровня руфинамида в плазме. Данное увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Меры предосторожности должны быть предприняты в частности у детей, так как этот эффект чаще встречается в этой популяции.

Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению уровня в крови пропофола. При совместном применении с вальпроатом, следует рассмотреть вопрос об уменьшение дозы пропофола.

Фенобарбитал, примидон

Чаще всего повышение плазменных концентраций фенобарбитала и примидона с симптомами передозировки, вследствие угнетения печеночного метаболизма, наблюдается у детей. Кроме этого, снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты, связанное с усилением её печёночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона.

Рекомендован клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с незамедлительным снижением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного эффекта; необходимо контролировать концентрации обоих антиконвульсантов в плазме.

Фенитоин (и, предположительно, фосфентоин)

Плазменные концентрации фенитоина изменяются. Кроме того, риск снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты в результате усиления фенитоином её печёночного метаболизма.

Рекомендуется клинический мониторинг, определение плазменных концентраций и, возможно, корректирование доз обоих противоэпилептических препаратов.

Уровень метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке может увеличиваться в случае совместного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Вследствие этого, пациентов, принимающих какой-либо из этих двух препаратов, необходимо тщательно мониторировать на наличие признаков и симптомов гипераммониемии.

Топирамат

Опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, связываемых, обычно, с вальпроатом, когда он назначается одновременно с топираматом или ацетозол амидом.

Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг в начале лечения, а также при развитии симптомов, позволяющих заподозрить вышеуказанные состояния.

Рифампицин

Рифампицин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта. Риск судорог в связи с увеличением метаболизма вальпроата в печени из-за рифампицина.

Целесообразно проводить клинические наблюдения, контроль лабораторных показателей и, при необходимости, коррекцию дозы противосудорожного препарата при совместном применении с рифампицином и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (для перорального, и, предположительно, парентерального введения)

Повышение плазменных концентраций нимодипина ведёт к усилению гипотензивного эффекта (вальпроевая кислота подавляет его метаболизм).

Сопутствующее использование нимодипина и вальпроевой кислоты может повышать плазменные концентрации нимодипина на 50 %.

Прочие формы взаимодействия

Пероральные контрацептивы

Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, и поэтому не снижает эффективности гестопрогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Литий

Вальпроат не оказывает влияния на сывороточные уровни лития.

Аспирин

При совместном приеме уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличен.

Непрямые антикоагулянты

При совместном приеме с непрямыми антикоагулянтами (антивитаминами К) необходим тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Уровень вальпроевой кислоты в сыворотке может быть повышен в результате снижения печеночного метаболизма.

Кветиапин

Совместное применение вальпроата и кветиапина может увеличить риск развития нейтропении / лейкопении.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир, ритонавир снижают уровень вальпроата в плазме при совместном приеме.

Холестирамин

Холестирамин может приводить к уменьшению уровня вальпроата в плазме при совместном приеме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами

Следует предупреждать водителей и операторов машин о возможности развития преходящей сонливости, особенно, в случаях антиконвульсивной политерапии или при приёме препарата в комбинации с лекарственными средствами, способными усиливать сонливость.

Форма выпуска

По 150 мл сиропа во флаконе из темного стекла (тип III), закрытом полипропиленовой крышкой, защищенной от вскрытия детьми, снабженной полиэтиленовой прокладкой. По 1 флакону вместе с листком-вкладышем и дозировочным шприцем в картонную коробку.

При температуре не выше 25°С, защищая от прямого солнечного света.

После вскрытия флакона хранить при температуре не выше 25°C в течение 1 месяца. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Санофи-Авентис Франс, Франция, произведено Юнитер Ликвид Мануфэкчуринг, Франция.

Адрес производителя:

1-3 allee de la Neste,

Z.I. d’en Sigal,

31770 Colomiers,

Франция.

Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять:

Представительство АО «Sanofi-Aventis Groupe» Французская Республика

в Республике Беларусь (Беларусь): 220004 Минск, ул. Димитрова 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11.

в Республике Узбекистан (Узбекистан, Туркменистан, Таджикистан): 100015 Ташкент, ул. Ойбека, 24, офисный блок ЗД, тел.: (998 71) 281 46 28/29, факс: (998 71) 281 44 81, ;

в Республике Грузия (Грузия и Армения): 0103 Тбилиси, ул. Метехи, 22, тел.: (995 59) 533 13 36;

в Республике Казахстан (Кыргызстан): 050013 г. Алматы, ул. Фурманова, 187 «Б», Бизнес центр «STAR» 3-й э., тел.: +7(727) 2445096/97, факс: +7(727) 2582596;

по вопросам к качеству препарата e-mail: ;

по вопросам фармаконадзора e-mail: .