Состав
на 1 флакон
Активное вещество:
Ритуксимаб -100 мг или 500 мг.
Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат (Е331), натрия хлорид, полисорбат 80 (Е433), вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Моноклональные антитела. Код ATX L01XC02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ритуксимаб специфически связывается с CD20 - негликозилированным трансмембранным фосфорилированным белком, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Антиген CD20 экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ), но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или на клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и не выделяется из наружной клеточной мембраны. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и Fc-домен инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.
Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ), обусловленную связыванием C1q, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), являющуюся связующим звеном одного или более Fcλ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров, Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза.
Количество В-клеток в периферической крови снижается ниже нормы после введения первой дозы ритуксимаба. У пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями восстановление В-клеток начинается через 6 месяцев лечения, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, хотя у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии около 23 месяцев).
Клинический опыт при неходжкинской лимфоме (НХЛ). и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ)
Фолликулярная лимфома
Монотерапия
Начальная терапия: 1 доза в неделю в течение 4 недель.
В опорном исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в том числе у пациентов с назначенным лечением составила 48%, полный ответ (ПО) - 6% и частичный ответ (ЧО) - 2% (ДИ 95%). Прогнозируемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13,0 месяца. При анализе подгрупп СЭТ была выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) по сравнению с подтипом А (58% против 12%), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% против 38%), выше у пациентов с рецидивом, чувствительным к химиотерапии, чем с рецидивом, устойчивым к химиотерапии (определено как продолжительность отклика менее 3 месяцев) (50% против 22%). СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга (АТКМ) составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без АТКМ.
Возраст, пол, стадия лимфомы, первоначальный диагноз, наличие или отсутствие массивного поражения, нормальный либо повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие или отсутствие внеузловой лимфомы не оказывали статистически значимого влияния (точный критерий Фишера) на ответ на лечение ритуксимабом.
Была отмечена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга. 40% пациентов с поражением костного мозга ответили на терапию по сравнению с 59% пациентов без поражения костного мозга (р=0,0186). Данные результаты не поддерживаются анализом с пошаговой логистической регрессией, при котором в качестве прогностических идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 в начале исследования, резистентность к последней химиотерапии и массивное поражение.
Начальная терапия: 1 доза в неделю в течение 8 недель.
В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ получали внутривенные инфузии 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю в течение 8 недель. СЭТ составила 57%, ПО - 14%, ЧО - 43% (ДИ 95%), прогнозируемая медиана ВДП для пациентов, ответивших на терапию, - 19,4 месяца (диапазон от 5,3 до 38,9 месяца).
Начальная терапия, массивное поражение: 1 доза в неделю в течение 4 недель.
Суммарный анализ данных трех исследований 39 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ с массивным поражением (единичный очаг ≥ 10 см в диаметре) получали внутривенные инфузии 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю в течение 4 недель, СЭТ составила 36%, ПО - 3%, ЧО - 33% (ДИ 95%), прогнозируемая медиана ВДП для пациентов, ответивших на терапию, - 9,6 месяца (диапазон от 4,5 до 26,8 месяца). Повторная терапия: 1 доза в неделю в течение 4 недель.
В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ, которые достигли объективного клинического ответа на предыдущий курс лечения ритуксимабом, были повторно пролечены ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения ритуксимабом, поэтому при лечении они получали третий курс. Два пациента получили два курса лечения при исследовании. Для 60-ти курсов повторной терапии в исследовании СЭТ составила 38%, ПО - 10%; ЧО - 28% (ДИ 95%), прогнозируемая медиана ВДП для пациентов, ответивших на терапию, - 17,8 месяца (диапазон от 5,4 до 26,6 месяца). Это выгодно отличается от ВДП, достигнутого после предыдущего курса лечения ритуксимабом (12,4 месяца).
Начальная терапия в комбинации с химиотерапией
В открытом рандомизированном исследовании в общей сложности 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP- химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5, каждые 3 недели в течение 8 циклов) или ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в комбинации с CVP (R-CVP). Ритуксимаб вводили в первый день каждого цикла лечения. Эффективность лечения оценивалась у 321 пациента, получавших лечение (162R-CVP, 159 CVP). Медиана последующего наблюдения пациентов составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты по сравнению с CVP. Главный критерий эффективности - время до неудачи терапии - увеличилось с 6,6 до 27,0 месяца (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р<0,0001, критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80,9%), чем в группе CVP (57,2%). Лечение R-CVP значительно продлило время до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14,7 до 33,6 месяца (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37,7 месяца в группе R-CVP и 13,5 месяца в группе CVP (р<0,0001 логарифмический ранговый критерий).
Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р=0,029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 месяца частота выживаемости составила 80,9% в группе R-CVP по сравнению с 71,1% в группе CVP. Результаты трех других рандомизированных исследований с использованием ритуксимаба в комбинации со схемами химиотерапии, отличными от CVP (CHOP, МСР, CHVP/Interferon а), также показали значительное увеличение частоты ответа, временных параметров и общей выживаемости. Ключевые параметры результатов 4-х исследований суммированы в таблице.
Таблица 1. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации ритуксимаба и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме
| Исследование | Лечение (N) | МедианаПН (мес.) | СЭТ, % | ПО, % | МедианаВНЛ/ВБП/БВ (мес.) | Частота ОВ, % |
| М39021 | CVP, 159R-CVP, 162 | 53 | 5781 | 1041 | Медиана ВДП:14,733,6 р<0,0001 | 53 месяца71,180,9р=0,029 |
| GLSG’00 | CHOP, 205R-CHOP, 223 | 18 | 9096 | 1720 | Медиана ВНЛ:2,6 годаНе достигнуто р<0,001 | 18 месяцев9095р=0,016 |
| OSHO-39 | МСР, 96R-MCP, 105 | 47 | 7592 | 2550 | Медиана ВБП:28,8Не достигнуто р<0,0001 | 48 месяцев7487 р=0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN,183 R-CHVP-IFN,175 | 42 | 8594 | 4976 | Медиана БВ:36Не достигнуто р<0,0001 | 42 месяца8491 р=0,029 |
ПН - последующее наблюдение.
БВ - бессобытийная выживаемость.
ВДП - время до прогрессирования или смерти.
ВБП - выживаемость без прогрессирования.
ВНЛ - время до неудачи лечения.
Частота ОВ - частоты общей выживаемости на время анализа.
Поддерживающая терапия
Ранее нелеченая фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 1193 пациента с ранее нелеченой генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей получали индукционную терапию R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268), R-FCV (n=44). В целом 1078 пациентов ответили на индукционную терапию, из которых 1018 были рандомизированы для поддерживающей терапии ритуксимабом (n=505) или для наблюдения (n=513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия ритуксимабом состояла в однократной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м2, вводимой каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.
После медианы времени наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов поддерживающая терапия ритуксимабом привела к клинически значимому и статистически достоверному улучшению первичной конечной точки, оцененной исследователем ВВП, по сравнению с группой наблюдения пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой.
Значительная эффективность поддерживающей терапии ритуксимабом была отмечена и по вторичным конечным точкам, как БВ, время до следующего лечения лимфомы (ВСЛЛ), время до следующей химиотерапии (ВСХТ) и СЭТ. Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в таблицу для сравнения между периодами последующего наблюдения 25, 48, 73 месяца.
Таблица 2. Поддерживающая терапия: обзор результатов эффективности ритуксимаба по сравнению с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа, основанного на медиане времени наблюдения 25 месяцев, и обновленного анализа, основанного на медиане наблюдения 48 месяцев)
| Группа наблюдения n=513 | Ритуксимабn=505 | Логранговый критерий р-значение | Снижение риска | |
| Первичная конечная точка | ||||
| ВВП (медиана) | 48,5 месяца [48,4 месяца] (НД) | НД [НД] (НД) | <0,0001 [<0,0001] (<0,0001) | 42% [45%] (50%) |
| Вторичная конечная точка | ||||
| БВ (медиана) | 48,4 месяца [47,6 месяца] (37,8 месяца) | НД [НД] (НД) | <0,0001[<0,0001](<0,0001) | 39% [42%](46%) |
| ОВ (медиана) | НД [НД] (НД) | НД [НД] (НД) | 0,8959 [0,9298] (0,7246) | -2%[-2%](11%) |
| ВСЛЛ (медиана) | 71,0 месяц [60,2 месяца] (НД) | НД [НД] (НД) | <0,0001 [<0,0001] (0,0003) | 37% [39%] (39%) |
| ВСХТ (медиана) | 85,1 месяца [НД] (НД) | НД [НД] (НД) | 0,0006 [0,0006] (0,0011) | 30% [34%] (40%) |
| СЭТ* | 60,7% [60,7%] (55,0%) | 79,0% [79,0%] (74,0%) | <0,0001# [<0,0001 #] (<0,0001) | ОР=2,43 [ОР]=2,43 (ОР)=2,33 |
| Частота ПО (ПО, неподтвержденный ПО)* | 52,7%[52,7%](47,7%) | 66,8%[72,2%,](66,8%) | <0,0001#[<0,0001 #] (<0,0001) | ОР=2,34 [ОР=2,34] (ОР=2,21) |
*к концу поддерживающей терапии/наблюдения; Означения р согласно хи-квадрат.
Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения в 73 месяца, выделенные курсивом значения в квадратных скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в круглых скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ).
НД: не достигнуто на момент закрытия испытания. ОР: относительный риск.
Преимущества поддерживающей терапии ритуксимабом получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP, R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (ПО/неподтвержденный ПО или ЧО). Исследовательский анализ эффективности поддерживающей терапии показал менее выраженный эффект у пациентов пожилого возраста (возраст > 70 лет), однако выборка была небольшой.
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой на первом этапе были рандомизированы для индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон, n=231) либо ритуксимабом плюс CHOP (R-СНОР, n=234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, достигшие полного или частичного ответа после индукционной терапии, были рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии ритуксимабом (n=167) или для наблюдения (n=167). Поддерживающая терапия ритуксимабом состояла из однократной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимум до 2 лет.
Окончательный анализ эффективности проводился для всех пациентов, рандомизированных в две группы. После медианы времени наблюдения в 31 месяц у пациентов, рандомизированных в индукционной фазе, лечение R-CHOP значительно улучшило исходы пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой по сравнению с CHOP.
Таблица 3. Индукционная фаза: обзор результатов эффективности для CHOP по сравнению с R-CHOP (медиана времени наблюдения 31 месяц)
| CHOP | R-CHOP | p-значение | Снижение риска1 | |
| Первичная эффективность | ||||
| СЭТ2 | 74% | 87% | 0,0003 | Не применимо |
| ПО2 | 16% | 29% | 0,0005 | Не применимо |
| ЧО2 | 58% | 58% | 0,9449 | Не применимо |
Для пациентов, рандомизированных для поддерживающей фазы исследования, медиана времени наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия ритуксимабом привела к клинически значимому и статистически достоверному улучшению показателя первичной конечной точки, ВВП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана ВВП составила 42,2 месяца в группе поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с 14,3 месяца в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии ритуксимабом был снижен на 61% в сравнении с группой наблюдения (ДИ 95%). Оценка выживаемости без прогрессирования по методу Каплан-Мейера на 12 месяце составила 78% в группе поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с группой наблюдения (р=0,0039, логарифмический ранговый критерий). Поддерживающая терапия ритуксимабом снизила риск смерти на 56% (ДИ 95%).
Таблица 4. Поддерживающая терапия: результаты применения ритуксимаба относительно группы наблюдения (медиана времени наблюдения 28 месяцев)
| Показатели конечных точек | Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера медиана времени до события (месяцы) | Снижение риска | ||
| Наблюдение (n=167) | Ритуксимаб(n=167) | Логарифмический ранговый критерий р | ||
| ВБП | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61% |
| ОВ | НД | НД | 0,0039 | 56% |
| ВСЛЛ | 20,1 | 38,8 | <0,0001 | 50% |
| Безрецидивная выживаемостьа | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| Анализ подгруппМедиана ВБП CHOP | 11,6 | 37,5 | <0,0001 | 71% |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
| ПО | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
| ЧО | 14,3 | 37,8 | <0,0001 | 54% |
| ОВ | ||||
| CHOP | НД | НД | 0,0348 | 55% |
| R-CHOP | НД | НД | 0,0482 | 56% |
а применимо только для пациентов, достигших ПО.
Преимущество поддерживающей терапии ритуксимабом было подтверждено во всех исследуемых подгруппах, независимо от режима индукционного лечения (CHOP или R- СНОР) или качества ответа на индукционное лечение (ПО или ЧО). Поддерживающая терапия ритуксимабом приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37,5 месяца в сравнении с 11,6 месяца, р<0,0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R-СНОР (медиана ВБП 51,9 месяца в сравнении с 22,1 месяца, р<0,0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, поддерживающая терапия ритуксимабом продемонстрировала значительное преимущество по ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченых пациентов пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной лимфомой получали стандартную терапию CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40мг/м2/сут в дни 1-5) каждые 3 недели в течение 8 циклов или ритуксимаб 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Ритуксимаб вводился в первый день цикла лечения.
Окончательный анализ эффективности включал всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 CHOP, 202 R-CHOP), и медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Окончательный анализ подтвердил, что лечение R-CHOP было связано с клинически значимым и статистически достоверным улучшением БВ (параметр первичной эффективности, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р=0,0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP по сравнению с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68,2% в группе R-CHOP в сравнении с 57,4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ, проведенный с медианой продолжительности последующего наблюдения в 60 месяцев, подтвердил большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р=0,0071), о чем свидетельствует снижение риска на 32%.
Анализ всех вторичных параметров (частота ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) подтверждает преимущество R-CHOP по сравнению с СНОР. Частота ПО после 6 циклов составила 76,2% для группы R-CHOP и 62,4% для группы CHOP (р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива - на 51%. Во всех подгруппах пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс, стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BOЗ, β2 микроглобулин, ЛДГ, альбумин, «В-симптомы», массивное поражение, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и ОВ (R-CHOP по сравнению с CHOP) составило менее чем 0,83 и 0,95 соответственно. Лечение R-CHOP было связано с улучшением исходов болезни как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.
Клинические лабораторные данные
Не сообщалось о реакции на человеческие антимышиные антитела (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческие антихимерные антитела (НАСА), положительный результат получен у 1,1% (4 пациента).
Хронический лимфолейкоз
В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 ранее нелеченых пациентов и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC- химиотерапия (флударабин 25 мг/м, циклофосфамид 250 мг/м2 в дни 1-3) каждые 4 недели в течение 6 циклов или ритуксимаб в комбинации с FC (R-FC). Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м2 за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении ЧО в течение как минимум 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 R-FC, 407 FC) в исследовании терапии первой линии и 552 пациентов (276 R-FC, 276 FC) в исследовании заболевания с рецидивирующим/рефрактерным течением.
Для исследования терапии первой линии при прохождении медианы времени наблюдения в 48,1 месяца, ВБП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC по сравнению с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р=0,0319). Преимущество по ВБП выявлено в большинстве подгрупп пациентов с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С).
Таблица 5. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения ритуксимаба и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48,1 месяца)
| Показатели конечных точек | Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы) | Снижение риска | ||
| FC (n=409) | R-FC (n=408) | Логранговый критерий значение р | ||
| ВБП | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| ОВ | НД | НД | 0,0319 | 27% |
| БВ | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| Частота ответа | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | НП |
| (ПО, узловой ЧО или ЧО) Частота ПО | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | НП |
| Длительность ответа* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
| БРВ** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Времядоочередного лечения | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.
* применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.
** применимо только для пациентов, достигших ПО.
Таблица 6. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно Бине (медиана продолжительности наблюдения 48,1 месяца)
| Выживаемость без прогрессирования | Число пациентов | Отношение рисков (ДИ 95%) | p-значение (критерий Вальда, некорректированный) | |
| FC | R-FC | |||
| Стадия Бине А | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Стадия Бине В | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | <0,0001 |
| Стадия Бине С | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВВП (первичная конечная точка) составила 30,6 месяца в группе R-FC и 20,6 месяца в группе FC (р=0,0002, логарифмический ранговый критерий). Преимущество по показателю ВВП отмечалось почти во всех подгруппах пациентов с учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне. Сообщалось о некотором незначительном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.
Таблица 7. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения ритуксимаба и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 25,3 месяца)
| Показатели конечных точек | Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы) | Снижение риска | ||
| FC (n=276) | R-FC (n=276) | Логранговый критерий значение р | ||
| ВБП | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| ОВ | 51,9 | НД | 0,2874 | 17% |
| БВ | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО) | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | НП |
| Частота ПО | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | НП |
| Длительность ответа* | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| БВ** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Время до очередного лечения | 34,2 | НД | 0,0024 | 35% |
Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.
* применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.
** применимо только для пациентов, достигших ПО.
Результаты других исследований по применению ритуксимаба в комбинации с другими режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) в терапии ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВВП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Исследования подтвердили целесообразность использования ритуксимаба совместно с различными режимами химиотерапии.
Данные по приблизительно 180 пациентам, получавшим лечение ритуксимабом, показали клиническую пользу (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения ритуксимабом.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба у всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозировка».
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ, которые получили однократную или многократные инфузии ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м2), неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в центральном компартаменте (V1) составили 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,7 л соответственно. Расчетная медиана полувыведения ритуксимаба в конечной фазе составила 22 дня (от 6,1 до 52,0 дней). По данным, полученным от 161 пациента, получавшего ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии еженедельно в течение 4 недель, исходное количество CD19-положительных клеток и размеры опухолевого очага повлияли на CL2 ритуксимаба. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким количеством CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако большая часть индивидуальной вариабельности CL2 сохраняется и после коррекции числа CD19-положительных клеток и размера опухолевого очага. Эта вариабельность V1 (27,1% и 19,0%), зависящая от величины площади поверхности тела (от 1,53 м2 до 2,32 м2) и от сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP соответственно, была очень незначительной. Возраст, пол, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияли на фармакокинетику ритуксимаба. Этот анализ дает основание предполагать, что при коррекции дозы ритуксимаба в зависимости от любой из протестированных ковариат не ожидается значительного снижения его фармакокинетической вариабельности.
Ритуксимаб, вводимый в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с интервалом в неделю в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, обусловил среднюю Смах после 4 инфузий, которая составила 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб обнаруживался в плазме в течение 3- 6 месяцев после завершения последней инфузии.
При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя Смах возрастала после каждой последующей инфузии, охватывая интервал от 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) после первой инфузии и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба при введении 6 инфузий в дозе 375 мг/м2 в сочетании с 6 циклами химиотерапии по схеме CHOP был подобен наблюдаемому при монотерапии ритуксимабом.
Хронический лимфолейкоз
Ритуксимаб назначался в виде внутривенных инфузий по возрастающей схеме от 375 мг/м2 при первом цикле до 500 мг/м2 в количестве 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом пациентам с ХЛЛ. Средняя Смах (N=15) составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2, средний период полувыведения в конечной фазе составил 32 дня (диапазон от 14 до 62 дней).
Показания к применению
Противопоказания
Меры предосторожности
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии ритуксимабом, учитывая длительность выведения ритуксимаба из организма пациентов с В-клеточным истощением.
Беременность
Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Отсутствуют достаточные и контролируемые данные об исследованиях с участием беременных, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Схожие результаты были получены в доклинических исследованиях. По этим причинам ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии для матери не превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, а ритуксимаб был обнаружен в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью в течение 12 месяцев после окончания лечения.
Фертильность
Доклинические исследования не выявили отрицательного воздействия ритуксимаба на функцию репродуктивных органов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по влиянию ритуксимаба на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились, хотя фармакологическая активность и описанные побочные реакции не указывают, что такое влияние вероятно.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ
Сообщалось о редких случаях фатальной ПМЛ при использовании ритуксимаба. Необходимо проводить периодический мониторинг пациентов на предмет выявления новых или увеличения выраженности имеющихся неврологических симптомов или признаков, указывающих на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ, дальнейшее введение лекарственного средства должно быть приостановлено до исключения ПМЛ, Врач должен оценить состояние пациента, наличие у него симптомов неврологического расстройства и связаны ли они с ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.
При наличии сомнений следует рассмотреть возможность дополнительного обследования пациента, в том числе MPT-сканирование, предпочтительно с использованием контраста, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на присутствие ДНК вируса Джона Каннингема и повторить неврологическое обследование.
Врачу следует обратить особое внимание на симптомы, указывающие на ПМЛ, которые сам пациент мог не заметить (напр., когнитивные, неврологические или психические симптомы). Также пациентам следует ставить в известность своего супруга или лицо, осуществляющее уход, о том, что они проходят лечение, так как эти лица могут заметить симптомы, которые не замечает пациент.
Если у пациента развивается ПМЛ, применение ритуксимаба должно быть прекращено. После восстановления иммунной системы у пациентов с ослабленным иммунитетом и с ПМЛ отмечалась стабилизация или улучшение исхода болезни. Неизвестно, может ли наступить подобная стабилизация и улучшение исхода в случае раннего выявления ПМЛ и при прекращении терапии ритуксимабом.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции (ИР)
Введение ритуксимаба сопряжено с развитием ИР, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов клинически может быть неотличим от острых реакций гиперчувствительности.
В пострегистрационный период применения сообщалось о тяжелых ИР с летальным исходом, которые развиваются в течение от 30 минут до 2 часов после начала первой инфузии. ИР включали легочные осложнения и в некоторых случаях быстрое развитие синдрома лизиса опухоли в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам.
Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, которая часто сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ, а также острая дыхательная недостаточность и смерть. Острой дыхательной недостаточности может сопутствовать интерстициальная легочная инфильтрация или отек, который определяется при рентгенографии органов грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение 1-2 часов после введения первой инфузии. Риск неблагоприятного исхода особенно велик для пациентов с дыхательной недостаточностью или опухолью легкого в анамнезе, поэтому их следует лечить с особой осторожностью. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию. Этих пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения либо исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации, поскольку после первоначального улучшения клинической симптоматики существует риск ухудшения. Дальнейшее лечение пациентов после полного разрешения симптомов и признаков редко приводило к развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥ 25 × 109/л), таких как пациенты с ХЛЛ, у которых имеется высокий риск особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует лечить с крайней осторожностью. При введении первой инфузии таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Если количество лимфоцитов остается на уровне ≥ 25 × 109/л, возможно использование меньшей скорости первой инфузии у данных пациентов или разделение дозы на два дня во время первого цикла и любых последующих циклов.
Побочные реакции всех видов, связанные с проведением инфузии, наблюдались у 77% пациентов, получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Данные симптомы обычно можно обратить, прекратив инфузию лекарственного средства и вводя жаропонижающие, антигистаминные препараты, иногда кислород, физиологический раствор в/в или бронходилататоры и глюкокортикоиды при необходимости.
Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения белков. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов истинные реакции гиперчувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например, эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны в случае необходимости немедленного использования при возникновении аллергической реакции при введении лекарственного средства. Клинические проявления анафилаксии могут быть аналогичны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с синдромом высвобождения цитокинов.
Известно о случаях развития инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.
В связи с вероятностью возникновения гипотонии за 12 часов до начала инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные препараты.
Нарушения сердечной деятельности
У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, отмечались стенокардия или сердечные аритмии, такие как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с заболеваниями сердца и/или кардиотоксичной химиотерапией в анамнезе требуют тщательного наблюдения.
Гематотоксичность
Опыт клинического применения лекарственного средства у пациентов с количеством нейтрофилов < 1,5 × 109/л или количеством тромбоцитов < 75 × 109% ограничен, поэтому необходимо с осторожностью подходить к назначению ритуксимаба данным пациентам. Ритуксимаб применялся у 21 пациента, перенесшего аутологичную пересадку костного мозга, и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.
В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ крови с формулой, включая количество тромбоцитов и нейтрофилов.
Инфекции
При терапии ритуксимабом могут возникать тяжелые инфекции, иногда со смертельным исходом. Ритуксимаб не следует назначать пациентам с активными, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции).
Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении ритуксимаба у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут провоцировать развитие тяжелых инфекций.
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая фульминантный гепатит с летальным исходом, у пациентов, получавших ритуксимаб. Большинство данных пациентов также получали цитостатическую химиотерапию. Ограниченная информация одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ дает основания предполагать, что лечение ритуксимабом может ухудшать исход первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения ритуксимабом следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV), как минимум необходимо проводить определение HBsAg и НВсАb. Они могут быть дополнены другими маркерами в соответствии с местными требованиями. Лечение ритуксимабом не следует назначать пациентам с активным гепатитом В. Серопозитивных по гепатиту В пациентов (HBsAg или НВсАb) должен осмотреть специалист по заболеваниям печени до начала лечения. Такие пациенты подлежат мониторингу согласно местным медицинским стандартам с целью предотвращения реактивации гепатита В.
Сообщалось об очень редких случаях ПМЛ во время пострегистрационного использования ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Иммунизация
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась для пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми- вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациенты, находящиеся на лечении ритуксимабом, могут получать инактивированные вакцины, однако при их использовании частота ответа может быть снижена. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, находящиеся на монотерапии ритуксимабом, по сравнению с контрольной группой здоровых нелеченых добровольцев показали более низкую частоту ответа на вакцинацию сенсибилизирующим антигеном столбняка (16% против 81%) и неоантигеном гемоцианина лимфы улитки (KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного более чем в 2 раза титра антител). Учитывая сходство обоих заболеваний, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.
Средние титры антител к панели антигенов (пневмококк, вирусы гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы) сохранялись в течение не менее 6 месяцев после лечения.
Кожные реакции
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом. При подозрении на взаимосвязь с приемом ритуксимаба лечение должно быть прекращено.
Способ применения и дозировка
Реддитукс® должен применяться только в виде внутривенной инфузии через отдельный катетер. Не допускается внутривенное болюсное или инъекционное введение!
Должно быть проведено тщательное обследование на предмет выявления синдрома высвобождения цитокинов. Необходимо прекратить инфузию Реддитукса® в случае развития тяжелых реакций (одышка, бронхоспазмы или гипоксия).
Должен проводиться мониторинг признаков возникновения синдрома лизиса опухоли, включающий лабораторные тесты и рентгенографию грудной клетки на предмет наличия легочного инфильтрата. Инфузия может быть возобновлена только в случае полной регрессии всех симптомов и нормализации результатов лабораторных тестов и рентгенографии. В этом случае инфузии могут быть возобновлены с использованием дозировки, составляющей не более чем половину от предыдущей дозы. Если такие же тяжелые реакции проявляются и во второй раз, необходимо прекратить лечение.
Инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести обычно реагируют на снижение скорости инфузии, которая может быть увеличена после уменьшения проявления симптомов.
Реддитукс® следует вводить только под строгим наблюдением опытного врача и в учреждении, где при необходимости можно незамедлительно провести реанимационные мероприятия.
Перед введением лекарственного средства следует всегда проводить премедикацию жаропонижающими (напр., парацетамол) и антигистаминными (напр., дифенгидрамин) средствами.
У пациентов с НХЛ и ХЛЛ следует рассмотреть необходимость премедикации глюкокортикоидами, если применение лекарственного средства не сопровождается химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.
Первая инфузия: рекомендованная начальная скорость инфузии 50 мг/ч; затем скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной 400 мг/ч.
Последующие инфузии: можно начинать со скорости 100 мг/ч и повышать ее каждые 30 мин на 100 мг/ч до максимальной 400 мг/ч.
Неходжкинская лимфома
Неходжкинская фолликулярная лимфома
Комбинированная терапия
Рекомендуемая доза Реддитукса® в комбинации с химиотерапией при индукционной терапии ранее нелеченых пациентов или пациентов с рецидивирующей рефрактерной фолликулярной лимфомой: 375 мг/м2 на цикл, всего до 8 циклов.
Реддитукс® следует вводить в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если это применимо.
Поддерживающая терапия
ранее нелеченая фолликулярная лимфомаРекомендуемая доза у пациентов, реагирующих на индукционную терапию, составляет 375 мг/м2 1 раз каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после введения последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение не более 2 лет.
рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфомаРекомендуемая доза у пациентов, реагирующих на индукционную терапию, составляет 375 мг/м21 раз каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после введения последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение не более 2 лет.
Монотерапия
рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфомаРекомендуемая доза при монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или находящихся на стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.
При повторном лечении лекарственным средством Реддитукс® в виде монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Реддитукс® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2, вводимых в течение 8 циклов в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенной инфузии глюкокортикоидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими видами химиотерапии для лечения диффузной В-крупноклеточной НХЛ не были установлены.
Коррекция дозы в ходе терапии: уменьшать дозу лекарственного средства Реддитукс® не рекомендуется. Если Реддитукс® вводят в комбинации с химиотерапией, то следует пользоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы цитостатических лекарственных средств.
Хронический лимфолейкоз
С целью снижения риска синдрома лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ рекомендуется за 48 часов до начала терапии проводить профилактические мероприятия с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты. С целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов при уровне лимфоцитов > 25 × 109/л рекомендуется внутривенное введение 100 мг преднизона/преднизолона незадолго до инфузии лекарственного средства.
Рекомендуемая доза ритуксимаба в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших терапию, или у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ составляет 375 мг/м2 за день до начала первого цикла лечения с последующим введением в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии ритуксимаба.
Применение у детей и подростков
Безопасность и эффективность лекарственного средства у детей младше 18 лет не установлены, поэтому ритуксимаб не рекомендован к применению у детей.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.
Правила приготовления и введения раствора
Для приготовления раствора для инфузии в асептических условиях из флакона отбирают необходимое количество концентрата и разводят до расчетной концентрации 1 -4 мг/мл в инфузионном пакете (флаконе), содержащем стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или 5% раствор декстрозы.
С целью перемешивания полученного раствора следует аккуратно переворачивать инфузионный пакет (флакон) во избежание пенообразования.
Перед введением раствор следует внимательно осмотреть на наличие посторонних частиц и изменение цвета!
Приготовленный инфузионный раствор лекарственного средства Реддитукс® стабилен в течение 12 ч при температуре не выше 25 °C и в течение 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C (холодильник). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя.
Побочное действие
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Краткие данные по профилю безопасности
Общий профиль безопасности ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в ходе клинических исследований и при пострегистрационном наблюдении. Пациенты находились либо на монотерапии ритуксимабом (индукционная терапия или поддерживающая терапия после индукционной терапии), либо получали лечение ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частыми побочными реакциями были ИР, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота ИР существенно снижается при последующих введениях и составляет менее 1% после применения 8-й дозы лекарственного средства. В ходе клинических испытаний приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов с ХЛЛ отмечались инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные).
Наиболее часто сообщаемыми или наблюдаемыми серьезными побочными реакциями были: ИР (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли), инфекции, реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.
Другие серьезные реакции включали реактивацию гепатита В и ПМЛ.
Очень частые побочные реакции (≥ 1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*.
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*.
Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции1, ангионевротический отек.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, алопеция*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, озноб, астения, головная боль.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: снижение уровня IgG.
Частые побочные реакции (от ≥ 1/100 до < 1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис, пневмония*, фебрильная лихорадка*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В2.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, панцитопения*, гранулоцитопения *.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство.
Со стороны органа зрения: нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах, боль в ушах.
Со стороны сердца и сосудов: инфаркт миокарда*1 и 3, аритмия, фибрилляция предсердий*, тахикардия, нарушения со стороны сердца*; гипертензия, ортостатическая гипотония, гипотония.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм1, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле.
Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, повышенное потоотделение, ночные приливы, заболевания кожи*.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в шее, другие боли.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в области опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром, слабость*, тремор*, полиорганная недостаточность*1.
Нечастые побочные реакции (от ≥ 1/1000 до < 1/100):
Со стороны крови и лимфатической системы: нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.
Нарушения психики: депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы: извращение вкуса.
Со стороны сердца и сосудов: левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: вздутие живота.
Общие расстройства и реакции в месте введения: боль в месте инфузии.
Редкие побочные реакции (от ≥ 1/10000 до < 1000):
Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелая вирусная инфекция4, пневмоцистная пневмония.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Со стороны сердца: тяжелая патология сердца1 и 3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания5 легких.
Очень редкие побочные реакции (< 1/10000):
Инфекционные и паразитарные заболевания: ПМЛ.
Со стороны крови и лимфатической системы: транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови6.
Со стороны иммунной системы: синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов1, сывороточная болезнь.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва7.
Со стороны органа зрения: тяжелая потеря зрения7.
Со стороны сердца и сосудов: сердечная недостаточность1 и 3; васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дыхательная недостаточность1.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечное прободение5.
Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность1.
Частота неизвестна:
Со стороны крови и лимфатической системы: отсроченная нейтропения6.
Со стороны иммунной системы: острая инфузионная обратимая тромбоцитопения1.
Со стороны нервной системы: нейропатия черепных нервов, потеря других видов чувствительности7.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: потеря слуха7.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочные инфильтраты.
Частота каждой побочной реакции рассчитана на основании реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных *, для которых частота рассчитана на основании только тяжелых реакций (≥ 3 степени по Общим критериям токсичности Национального института рака). Приведены только наиболее частые из наблюдавшихся в клинических исследованиях реакций.
см. ниже раздел «Инфузионные реакции». Отмечены редкие случаи со смертельным исходом. включает в себя первичные инфекции и реактивацию; частота основана на применении схемы R-FC при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ. наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями сердца и/или кардиотоксической химиотерапией, а также преимущественно ассоциированы с ИР. см. ниже раздел «Инфекции». в том числе с летальным исходом. см. ниже раздел «Гематологические нежелательные реакции». признаки и симптомы невропатии черепных нервов. Выявлялись в разное время на протяжении до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.Гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорные нарушения, гипертермия наблюдались в ходе клинических испытаний как нежелательные явления, однако в группах ритуксимаба по сравнению с контрольными группами они отмечались с аналогичной или более низкой частотой.
Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на ИР, которые выявлялись преимущественно при первой инфузии, обычно в течение первых одного-двух часов. В большинстве случаев эти симптомы сочетали лихорадку, озноб и тремор. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые ИР (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у 12% пациентов. В некоторых случаях дополнительно сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих заболеваний сердца, таких как стенокардия, или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечены с низкой или неизвестной частотой. Частота симптомов ИР существенно снижалась при последующих инфузиях и составила < 1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Ритуксимаб вызывает В-клеточное истощение примерно у 70-80% пациентов, но применение препарата сопровождается снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови только у меньшинства пациентов.
О локализованной кандидозной инфекции, а также об опоясывающем герпесе сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших ритуксимаб в виде монотерапии. На фоне поддерживающей терапии ритуксимабом на протяжении 2 лет по сравнению с группой наблюдения отмечена более высокая частота инфекций в целом, включая инфекции 3-й или 4-й степени тяжести. Не было отмечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных после двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о появлении, реактивации или обострении других тяжелых вирусных инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Каннингема (ПМЛ) и вирус гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечались во время клинических исследований. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых выявлено у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита В 3-4 степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC по сравнению с 0% при лечении по схеме FC. Прогрессирование саркомы Калоши отмечали у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи выявлялись при применении лекарственного средства по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ- положительными.
Гематологические нежелательные реакции
В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, проводимой в течение 4 недель, отклонения в гематологических показателях, встречавшиеся у меньшей части пациентов, характеризовались легкой степенью и носили обратимый характер. Тяжелая (3-4 степень) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия - у 1,1%, а тромбоцитопения - у 1,7%. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3-4 степень) и нейтропении (10% против 4%, 3-4 степень) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1%, 3-4 степень) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения 3- 4 степени (R-CHOP 88% против CHOP 79%, R-FC 23% против FC 12%), нейтропения (R- CVP 24% против с CVP 14%, R-CHOP 97% против CHOP 88%, R-FC 30% против FC 19% при ранее нелеченом ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% против FC 1% при ранее нелеченом ХЛЛ) обычно отмечались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях было установлено, что у 25% пациентов с ранее нелеченым и рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, получавших R-FC, нейтропения была длительной (определена как уровень нейтрофилов ниже 1 × 109 /л между 24 и 42 днем после введения последней дозы) или отсроченной (определена как уровень нейтрофилов ниже 1 × 109 /л спустя 42 дня после введения последней дозы у пациентов, не имевших длительной нейтропении или с нормализацией к 42 дню) после лечения ритуксимабом плюс FC. Различий в частоте развития анемии не выявлено. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по Бине в группе лечения по схеме R-FC выявлена большая частота побочных реакций, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени в группе лечения по схеме R-FC отмечена у 11% пациентов по сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала лечения было выявлено транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и соответствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось как минимум к первоначальному уровню в течение 4 месяцев.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, при этом наиболее часто сообщалось о явлениях артериальной гипотензии и гипертензии. Во время инфузий отмечались аритмия 3 или 4 степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардия. Во время поддерживающего лечения частота нарушений сердечной деятельности 3-4 степени была сравнима у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О нарушениях сердечной деятельности как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось в 3% случаев применения ритуксимаба по сравнению с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечных аритмий 3-4 степени, преимущественно наджелудочковых аритмий, таких как тахикардия и фибрилляция/трепетание предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечнососудистой системы. Не отмечалось различий между группами лечения по схемам R- СНОР и CHOP по частоте проявлений нарушений сердечной деятельности 3 и 4 степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца. При ХЛЛ общая частота нарушений сердечной деятельности 3 и 4 степени как в исследовании препарата в качестве терапии первой линии (4% для схемы лечения R-FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC) была низкой.
Органы дыхания
Сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, иногда с летальным исходом.
Неврологические нарушения
Во время лечения (индукционная фаза, включающая R-CHOP максимум на 8 циклов) по схеме R-CHOP у 4 пациентов (2%) с факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы при проведении первого цикла развились тромбоэмболические острые нарушения мозгового кровообращения. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме CHOP отмечались цереброваскулярные нарушения, которые развились в период последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3 и 4 степени была низкой как в исследовании терапии первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследовании рецидивирующего/рефрактерного течения заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).
Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии/обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СЗОЭ/СОЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, судороги и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся гипертензией. Диагноз СЗОЭ/СОЗЛ требует подтверждения при помощи томографии головного мозга. В известных случаях имели место определенные факторы риска развития СЗОЭ/СОЗЛ, включая основное заболевание пациента, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших ритуксимаб для лечения НХЛ, отмечали перфорацию ЖКТ, в некоторых случаях приводящую к смерти. В большинстве таки случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.
Уровни IgG
В клиническом исследовании поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме после индукционной терапии как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом медиана уровней IgG находилась ниже границы нормального значения (< 7 г/л). В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем увеличилась, достигнув значения выше нормального, но осталась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнями IgG ниже границы нормального значения составила около 60% в группе лечения ритуксимабом в течение 2 лет лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).
По данным спонтанных сообщений и литературных источников у детей, получавших ритуксимаб, наблюдались редкие случаи гипогаммаглобулинемии, в некоторых случаях тяжелые и требующие длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некрозе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, некоторые с летальным исходом.
Монотерапия ритуксимабом
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3-4 степени у пациентов пожилого возраста была близка к таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).
Массивное поражение
У пациентов с массивным поражением наблюдалась более высокая частота побочных реакций 3-4 степени, чем у пациентов без массивного поражения (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней тяжести в обеих группах пациентов была сходной.
Повторная терапия
Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3-4 степени).
Комбинированная терапия ритуксимабом
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): частота нежелательных явлений 3-4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее нелеченом или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.
Передозировка
Доступны ограниченные данные по применению более высоких доз ритуксимаба внутривенно. К настоящему времени максимальная доза ритуксимаба при его внутривенном введении, которая протестирована в исследовании при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Сигналов по безопасности не получено.
В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и обеспечить тщательный контроль состояния пациента.
В пострегистрационный период сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о побочных реакциях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при приеме ритуксимаба в дозе 1,8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данные о лекарственном взаимодействии лекарственного средства Реддитукс® ограничены.
У пациентов с ХЛЛ при одновременном применении ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.
При совместном применении лекарственного средства Реддитукс® с другими моноклональными антителами, содержащими антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций или реакций гиперчувствительности.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
100 мг/10 мл во флаконе для инъекций из стекла 1 гидролитического класса объемом 10 мл или 500 мг/50 мл во флаконе для инъекций из стекла 1 гидролитического класса объемом 50 мл. Флаконы укупорены резиновыми пробками и обкатаны колпачками алюминиевыми с пластмассовой крышкой оранжевого цвета.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.
Информация о производителе
Произведено: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия.
Упаковано: СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: .
