Афинитор : инструкция по применению

1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) 5 мг и 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.

Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “5” на другой.
Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “UHE” на другой.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ: L01XE10.

Фармакодинамика / Отношения экспозиция — ответ
Механизм действия
Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека, а также генетических заболеваний, таких как туберозный склероз.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и 4Е-связывающего белка эукариотического фактора инициации (4ЕВР-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Была выявлена умеренная корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 (Р4Е-ВР1) в опухолевой ткани и средней минимальной концентрацией Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приёма 5 или 10 мг эверолимуса. Дополнительные данные позволяют предположить, что ингибирование фосфорилирования S6 киназы очень чувствительно к ингибированию TOR под воздействием эверолимуса. Ингибирование фосфорилирования фактора e1F-4G было полным при всех значениях Сmin эверолимуса при ежедневном приеме в дозе 10 мг.
Фармакокинетика
Всасывание
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Сmах) достигаются через медиану времени, равную 1-2 часам, после ежедневного применения 5 - 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Сmах является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг.
При приеме Афинитора в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Сmах препарата, соответственно, на 22% и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Сmах на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение
Процентное отношение содержания эверолимуса в крови и плазме, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях в крови онкологических пациентов, принимающих 10 мг Афинитора в сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
Исследования на крысах показали, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После приема эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUCo-t было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Значение Стах эверолимуса было пропорционально дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUCo.T и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика Афинитера была оценена в двух исследованиях по однократному применению Афинитора у пациентов с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраж5ннымд / нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени наблюдалось 1,6, 3,3 и 3,6-кратное увеличение воздействия Афинитора на пациентов с нарушением функции печени класса А, класса В и класса С по классификации Чайлд-Пью, соответственно. Моделирование фармакокинетики применения многократной дозы подтвердило необходимость коррекции дозы Афинитора для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от тяжести нарушений по классификации Чайлд-Пью. Таким образом, для пациентов с нарушениями функции печени требуется коррекция дозы Афинитора.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных с пересаженными органами.
Дети (до 18 лет)
У пациентов с СЭГА, Cmin эверолимуса была примерно пропорциональна дозе в диапазоне доз от 1,35 мг/м² до 14,4 мг/м². У пациентов с СЭГА в возрастных группах <10 лет и 10-18 лет среднее геометрическое значений Cmin, нормированное на мг/м² дозы, было ниже соответственно на 54% и 40%, чем наблюдаемое у взрослых (> 18 лет), позволяя предположить, что клиренс эверолимуса выше у молодых пациентов. Ограниченные данные у пациентов <3 лет (n = 13) показывают, что нормированный на площадь поверхности тела клиренс примерно в два раза выше у больных с малой площадью поверхности тела (ППТ до 0,556 м²), чем у взрослых. Поэтому предполагается, что равновесное состояние может быть достигнуто раньше у пациентов моложе <3 лет.
Пациенты в возрасте  ≥ 65 лет
Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.
Влияние экспозиции на эффективность
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

- Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в сочетании с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии.
- Распространенные и/или метастатические нейродокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. - Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак.
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом у пациентов, которым не требуется проведение неотложного хирургического  лечения.
- Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), ассоциированная с туберозным склерозом, требующая терапевтического вмешательства, но не поддающаяся хирургическому лечению.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, к другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел Меры предосторожности).

Неинфекционный пневмонит
Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включающий интерстициальное заболевание легких) описан у 12% пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко — летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. При дифференциальной диагностике с неинфекционными пневмонитами необходимо исключить оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию (вызванную Pneumocystis jirovecii) (см. подраздел Инфекции). Больным рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых выявлены рентгенологические изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют несколько симптомов или бессимптомные, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (2 степень тяжести), следует рассмотреть возможность прерывания терапии Афинитором до улучшения состояния. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афинитора начинают с суточной дозы, составляющей 50% от ранее применяемой дозы.
При развитии неинфекционного пневмонита 3 степени тяжести, необходимо прервать терапию Афинитором, пока тяжесть пневмонита не снизиться до 1 степени и ниже. В зависимости от конкретных клинических условий возможно повторное назначение Афинитора в суточной дозе, составляющей 50% от ранее применяемой дозы. При рецидиве токсичности 3 степени тяжести необходимо рассмотреть возможность отмены препарата Афинитор. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени тяжести терапию Афинитором необходимо отменить. Может быть показано назначение кортикостероидов до разрешения клинической симптоматики. Следует рассмотреть варианты профилактики развития пневмоцистной пневмонии у пациентов, требующих терапии кортикостероидами по поводу неинфекционного пневмонита.
Развитие пневмонита наблюдалось также и при применении сниженных доз (см. раздел Способ применения и дозы, таблица 1).
Инфекции
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У лиц, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония (вызванная Pneu is jirovecii), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (напр., приводили к сепсису (включая септический шок), дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда летальными у взрослых пациентов и детейачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и они должны полностью регрессировать к началу лечения Афинитором. Во время приема Афинитора необходимо внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают прием или совсем отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдались случаи пневмоцистной пневмонии, в некоторых случаях с летальным исходом. Пневмоцистная пневмония может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. При необходимости сопутствующего применения кортикостероидов или других иммунодепрессантов следует рассмотреть возможность профилактики пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Ангионевротический отек при сопутствующем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
У пациентов, получающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ, может быть повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением или без нарушения респираторной функции).
Стоматит
Стоматит, включая язвы в ротовой полости и включая мукозит ротовой полости, наиболее часто регистрируемая нежелательная реакция у пациентов, применяющих Афинитор. Стоматит обычно появляется в течение первых восьми недель лечения. В случае возникновения стоматита рекомендовано назначать средства для местного применения, кроме препаратов, содержащих спирт, перекись водорода, йод и тимьян (чабрец), поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.
Кровотечение
Были зарегистрированы серьезные случаи кровотечений, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение эверолимусом в онкологических учреждениях. У пациентов с туберозным склерозом не было зарегистрировано никаких серьезных случаев почечных кровотечений.
Необходима осторожность при сочетанном применении эверолимуса с другими препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов или способными увеличить риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе, особенно в случае комбинации нескольких факторов риска кровотечения.
Почечная недостаточность
У пациентов, применявших Афинитор, отмечались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из них имели летальный исход. У пациентов необходимо контролировать функцию почек, особенно если имеются дополнительные факторы риска, которые могут ещё больше усугубить состояние при почечной недостаточности.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек
В клинических исследованиях сообщалось о протеинурии и повышении уровня креатинина в сыворотке крови, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче, или креатинина в сыворотке крови.
Уровень глюкозы в крови
Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. Более часто требуется мониторинг в случае совместного применения Афинитора с другими препаратами, способными вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитора.
Уровень липидов в крови
При применении Афинитора у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Рекомендовано наблюдение за уровнями холестерина и триглицеридов в крови до начала лечения Афинитором и периодически в течение терапии, а также соответствующее медикаментозное лечение.
Показатели крови
Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов у пациентов, принимавших Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Взаимодействия
Следует избегать совместного назначения с сильными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Следует соблюдать осторожность при применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП. Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с умеренным ингибитором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать возможное развитие у пациента нежелательных эффектов и, при необходимости, рассмотреть снижение суточной дозы Афинитора (см разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Следует избегать совместного назначения с сильными индукторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с сильным индуктором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать клинический отклик пациента. Следует рассмотреть увеличение дозы Афинитора при совместном назначении с сильным CYP3A4 / индуктором, если альтернативное лечение невозможно (Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме Афинитора и пероральных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном из-за возможности возникновения лекарственного взаимодействия. Если пациент принимает Афинитор одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), его необходимо наблюдать в связи с вероятностью возникновения нежелательных явлений (см. разделы Взаимодействия, Способ применения и дозы).
Нарушение функции печени
Воздействие эверолимуса возрастает у больных с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени (см. раздел Клиническая фармакология).
Не рекомендуется применять Афинитор у пациентов в возрасте 18 лет и старше с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика).
Вакцинация
Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят. В педиатрической практике пациентам с туберозным склерозом с СЭГА, которым не требуются немедленное лечение, следует до начала терапии завершить рекомендованную схему детской профилактической вакцинации живыми вирусными вакцинами в соответствии с национальным календарём прививок.
Лактоза
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не следует применять препарат, поскольку он содержит лактозу.
Осложнение при заживлении ран
Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в периоперационном периоде Афинитор следует применять с осторожностью.
Эмбриофетальная токсичность
При применении при беременности возможно вредное влияние на плод. Следует информировать женщин о потенциальном вреде для плода (см. раздел Женщины репродуктивного возраста, беременность, грудное вскармливание, фертильность).

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевой терапии или лечения пациентов с туберозным склерозом.
Афинитор следует принимать внутрь 1 раз в день ежедневно в одно и то же время, регулярно либо до приема пищи, либо после приема пищи. В случае пропуска приема дозы в определенное время, она может быть принята в течение 6 часов после определенного времени приема. Если прошло более 6 часов, не следует принимать дозу в этот день. На следующий день доза принимается в обычное время. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или измельчать. У пациентов с туберозным склерозом и СЭГА, которые не могут глотать таблетки целиком, таблетки Афинитор непосредственно перед употреблением можно полностью растворить в стакане с водой (объемом примерно 30 мл) путем аккуратного помешивания до полного растворения таблетки (в течение примерно 7 минут). Стакан необходимо ополоснуть таким же объемом воды и полностью выпить данную воду после ополаскивания, чтобы обеспечить полноценный прием всей назначенной дозы препарата (см. раздел Фармакокинетика).
Дозирование при лечении гормон-рецептор-позитивного распространенного рака молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолей желудочно- кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенного почечно-клеточного рака, и туберозного склероза с ангиомиолипомой почки
Рекомендуемая доза таблеток Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки.
Дозирование при туберозном склерозе с СЭГА
Индивидуальный подбор дозы в зависимости от площади поверхности тела ППТ в м²  с применением формулы Дюбуа, где масса тела (МТ) выражена в килограммах, а рост (г) в сантиметрах:
ППТ = (МТ^0,425 х Р^0,725) х 0,007184
Начальная доза и целевые концентрации при туберозном склерозе с СЭГА
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с туберозным склерозом и СЭГА составляет 4,5 мг/м², округленная к наиболее близкой дозировке таблеток Афинитор. Для достижения необходимой дозы на прием можно комбинировать таблетки Афинитор с разной дозировкой. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 3-15 нг/мл.
У пациентов, получающих лечение по поводу туберозного склероза и СЭГА, необходимо контролировать уровень эверолимуса в крови (см. подраздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов). Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать по истечении от 1 до 2 недель после начала лечения или изменения дозы. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 5-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения более высокой минимальной концентрации в пределах целевого диапазона, чтобы достичь оптимальной эффективности при условии переносимости терапии.
Рекомендуемые дозировки пациентов с СЭГА в педиатрической практике аналогичны таковым для соответствующей категории взрослых пациентов, за исключением случаев нарушения функции печени.
Титрование
Индивидуальную дозу необходимо титровать, увеличивая дозу с шагом от 1 до 4 мг для достижения целевой минимальной концентрации для достижения оптимального клинического ответа. Эффективность, безопасность, сопутствующую терапию и текущие минимальные концентрации следует учитывать при планировании титрования дозы. Индивидуальные дозы титрования могут быть основаны на простой пропорции:
Новая доза эверолимуса = текущая доза х (целевая концентрация / текущая концентрация)
Например, текущая доза конкретного пациента, основанная на ППТ, составляет 4 мг при равновесной концентрации 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin, равного 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза эверолимуса составит 8 мг (увеличение на 4 мг к текущей суточной дозе). Минимальную концентрацию следует оценить в период от 1 до 2 недель после этого изменения дозы.
Примерно через 3 месяца после начала терапии Афинитором необходимо оценивать объем СЭГА с последующей коррекцией дозы в зависимости от изменений объемов СЭГА, соответствующих минимальных концентраций и переносимости.
После стабилизации терапевтической дозы в течение всего периода применения препарата у пациентов с изменяющейся площадью поверхности тела минимальные концентрации препарата необходимо контролировать каждые 3-6 месяцев, а у пациентов со стабильной площадью поверхности тела каждые 6-12 месяцев.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект или до появления тяжелых побочных реакций.
Коррекция дозы при развитии побочных реакций
С целью купирования тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная приостановка применения препарата (со снижением дозы и без снижения дозы) или отмена терпии препаратом Афинитор. При необходимости снижения дозы предполагается сниженение суточной дозы на 50 % jn применяемой ранее дозы (см. раздел Меры предосторожности). Для снижения дозы ниже наименьшей существующей дозировки использовать режим дозирования с приемом препарата через день. В таблице 1 резюмированы рекомендации по приостановке терапии, снижению дозы препарата или отмене препарата Афинитор с целью лечения возникших НЛР. Также представлены общие рекомендации управления побочными реакциями в зависимости от обстоятельств. Клинические заключения лечащего врача должны направлять план управления каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.
Таблица 1

Побочная реакция препарата	Степень тяжести1	Снижение дозы Афинитора2 и рекомендации по управлению
Неинфекционный пневмонит	1 степень Бессимптомная, клиническое                         или диагностическое наблюдение, вмешательство не показано	Снижение дозы не требуется. Начать соответствующий мониторинг.
	2 степень Симптоматическая, медицинское вмешательство показано, способствует ограничению повседневной деятельности	Рассмотреть        прерывание        лечения, исключить инфекцию и рассмотреть терапию          кортикостероидами          до снижения симптомов до степени  ≤ 1. Назначить             повторно             лечение Афинитором в меньшей дозе. Прекратить лечение, если выздоровление не наступит в течение 4 недель.
	3 степень симптомы тяжелой степени, мешает                              повседневной деятельности,            показано применение кислорода	Временно            прекратить            лечение Афинитором до снижения симптомов до степени  ≤ 1. Исключить инфекцию и рассмотреть лечение кортикостероидами. Рассмотреть повторное назначение Афинитора в меньшей дозе. Если токсичность повторяется до 3 степени, рассмотреть возможность отмены препарата.
	4 степень Опасно для жизни, показано поддержание дыхательной функции                      (срочное вмешательство, например, трахеотомия                        или интубирование)	Прекратить применение Афинитора, исключить инфекцию и рассмотреть лечение кортикостероидами.
Стоматит	1 степень Бессимптомная                   или симптомы средней тяжести, вмешательство не показано	Снижение дозы не требуется. Применять безалкогольные или солевые (0,9%) полоскания ротовой полости по несколько раз в день.
	2 степень умеренная боль; не влияет на употребление пищи; показана специализированная диета	Временное прекращение терапии Афинитором до снижения симптомов до степени < 1. Повторно назначить Афинитор в той же дозировке. Если стоматит возобновится в степени 2, временно прекратить лечение до снижения симптомов до степени  ≤ 1. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе. Лечить с помощью обесболивающих средств для ротовой полости (например, бензокаин, аминосизоат, тетракаин  гидрохлорид или фенол) с или без применения летальных кортикостероидов (т.е. паста с триамцинолоном для ротовой полости).3
	3 степень Сильная боль; влияет на употребление пищи	Временное прекращение терапии Афинитором до снижения симптомов до степени   ≤ 1. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе. Лечить с помощью обезболивающих средств для ротовой полости (например бензокаин,  бутил аминобензоат, тетракаин гидрохлорид, ментол или фенол) с или без применения локальных кортикостероидов ( т.е. паста с триамцилоном для ротовой полости).3
	4 степень Симптомы связаны с угрожающими для жизни последствиями, показано срочное медицинское вмешательство	Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение
Другая токсичность негематологического происхождения (без учёта метаболических явлений)	1 степень	Если токсичность терпима – необходимости в снижении дозы нет. Начать соответствующее медикаментозное лечение.
	2 степень	Если токсичность терпима – необходимости в снижении дозы нет. Начать соответствующее медикаментозное лечение. Если токсичность становится нетерпимой  - временно прекратить лечение Афинитором до снижения симптомов до степени  ≤  1. Повторно назначать Афинитор в той же дозировке. Если токсичность возобновится в степени 2, временно прекратить лечение до снижения симптомов до степени  ≤ 1. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе
	3 степень	Временное прекращение лечения до снижения симптомов до степени  ≤ 1. Начать соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение. Рассмотреть повторное назначение Афинитора в меньшей дозе. Если токсичность возобновляется в 3 степени, рассмотреть прекращение лечения.
	4 степень	Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение

 

Метаболические явления (например, дислипидемия)	1 степень     2 степень	Изменение дозировки не требует. Начать соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение. Изменение дозировки не требует. Лечить с помощью медикаментозной терапии и проводить наблюдение
	3 степень	Временное прекращение лечения. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе.                                                                       . Лечить с помощью соответствующей медикаментозной терапии и проводить наблюдение.
	4 степень	Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение.
Тромбоцитопения	2 степень (<75, ≥ 50х109/л)	Временное         прекращение         терапии Афинитором до снижения симптомов до степени  ≤ 1 (≥75x109/л). Повторно назначить Афинитор в той же дозировке.
	3 и 4 степень (<50x109/л)	Временное         прекращение         терапии Афинитором до снижения симптомов до степени  ≤ 1 (≥75x109/л). Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе.
Нейтропения	2 степень (≥1х109/л)	Коррекция дозы не требуется.
	3 степень (<1,  ≥ 0,5х109/л)	Временное         прекращение         терапии Афинитором до снижения симптомов до степени ≤ 2      ( ≥ 1х109/л). Повторно назначить Афинитор в той же дозировке.
	4 степень (<0,5x109/л)	Временное         прекращение         терапии Афинитором до снижения симптомов до степени  ≤ 2 (≥ 1х109/л). Назначить повторно лечение Афинитором в меньшей дозе.
Фебрильная нейтропения	3 степень ANC4 < 1/мм3 и температура >    38.3 °C при однократном измерении или температура ≥ 38,3 °C при многократных измерениях в течение более 1 часа	Временное         прекращение         терапии Афинитором до снижения симптомов до степени 2 ≥ (1,25х109/л). Назначить повторно лечение Афинитором в меньшей дозе.
	4 степень Симптомы         связаны         с угрожающими для жизни последствиями,         показано срочное               медицинское вмешательство	Прекратить применение Афинитора.
1   Степень токсических эфектов определена по 3-й версии Общих терминологических критериев  неблагоприятных эффек ов Национального института рака (СТСАЕ, v.4.03). Описание степеней   тяжести: 1 - легкие симтомы; 2 - умеренные симптомы; 3 - тяжелые симптомы; 4 - симптомы угрожают жизни. 2 Если требуется снижение дозы, предлагается доза на 50 % ниже применяемой ранее. 3    Необходимо избегать средств, содержащих спирты, перекись водорода, йод и производные чабреца при лечении стоматита, так как они могут ухудшать язвы в ротовой полости. 4 ANC - абсолютное число нейтрофилов

Коррекция дозы в случае применения с умеренными ингибиторами CYP3A4/ Р-ГП
Следует соблюдать осторожность при применении Афинитора вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-ГП. Если требуются совместное назначение с умеренным ингибитором CYP3A4/ Р-ГП, рассматривается снижение суточной дозы Афинитора примерно на 50%. Для коррекции проявлений НЛР может потребоваться дальнейшее снижение дозы. Для снижения дозы ниже существующей дозировки препарата возможно использовать режим дозирования приёма препарата через день.
 - Гормон-рецептор-позитивный распространённый рак молочной железы, распространённые нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, лёгких  или поджелудочной железы, распространённый почечно-клеточный рак, туберозный склероз с ангиомиолипомой почки: после прекращения применения умеренного ингибитора CYP3A4/P-ГП следует подождать 2-3 дня (средний период выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов), прежде чем повышать дозу Афинитора. Необходимо возобновить дозу Афинитора, которая применялась до начала терапии умеренным ингибитором СУРЗА4/Р-ГП (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
- Туберозный склероз с СЭГА: минимальные концентрации эверолимуса в крови необходимо оценивать по истечении приблизительно от 1 до 2 недель после назначения умеренного ингибитора CYP3A4 /Р-ГП. При отмене ингибитора дозу препарата Афинитор необходимо возвратить до дозы, применяемой до назначения ингибитора, с последующей повторной оценкой минимальных концентраций эверолимуса примерно через 2 недели (см. подраздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов, разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
Коррекция дозы в случае применения с сильными индукторами CYP3A4
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4.
- Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенный почечно-клеточный рак, и туберозный склероз с ангиомиолипомой почки: если пациенту необходимо сопутствующее назначение сильного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть возможность удвоения суточной дозы Афинитора до 20 мг (в зависимости от фармакокинетических данных), с шагом повышения дозы в 5 мг, осуществляемым на 4 и 8 дни после начала приема индуктора. Считается, что такая доза Афинитора позволит достичь показателей AUC, находящихся в диапазоне, достигаемом при применении препарата без индукторов. Тем не менее, клинических данных в отношении такой коррекции дозы у пациентов, получающих сильные индукторы CYP3A4, не имеется. При отмене сильного индуктора следует вернуться к дозе Афинитора, применявшейся до назначения сильного индуктора CYP3A4, при этом следует предусмотреть соблюдение периода вымывания индуктора, равного 3-5 суток (достаточный период для надлежащего устранения индукции ферментов) (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
- Туберозный склероз с СЭГА: у пациентов с СЭГА, получающих сопутствующую терапию сильными индукторами CYP3A4 (например, такие фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), в начале лечения может потребоваться применение повышенной дозы Афинитора для достижения его минимальных концентраций в том же целевом диапазоне 3-15 нг/мл. Двойная суточная доза Афинитора и оценка переносимости препарата: необходимо оценить минимальные концентрации эверолимуса приблизительно через две недели после удвоения дозы. В дальнейшем следует корректировать дозу с шагом от 1 до 4 мг, при необходимости, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию.
Добавление сопутствующей терапии другим сильным индуктором CYP3A4 может не потребовать дополнительной корректировки дозы. Необходимо оценить минимальную концентрацию эверолимуса приблизительно через две недели после назначения дополнительного индуктора. В дальнейшем следует корректировать дозу с шагом от 1 до 4 мг, при необходимости, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию.
Отмена одного из нескольких сильных индукторов СYP3A4 может не потребовать дополнительной корректировки дозы. Необходимо оценить концентрацию эверолимуса  через две недели после прекращения приема одного из нескольких сильных индукторов CYP3A4.
При отмене всех сильных индукторов следует предусмотреть соблюдение периода вымывания индуктора, равного, по меньшей мере, 3-5 суткам (достаточн надлежащей де-индукции фермента), до восстановления приема Афинитора в дозе, применявшейся до назначения сильного индуктора CYP3A4. Необходимо оценить минимальную концентрацию эверолимуса приблизительно через две недели после этого (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
Дети:
• Не установлены безопасность и эффективность препарата Афинифор у детей в возрасте от 0 до 18 лет со злокачественной онкопатологией. Афинитор не рекомендуется применять у таких педиатрических пациентов.
• Не установлены безопасность и эффективность препарата Афинифор у детей в возрасте от 0 до 18 лет, страдающих туберозным склерозом с ангиомиолипомой почек при отсутствии СЭГА. Афинитор не рекомендуется применять у этой группы пациентов.
• Исследований препарата Афинитор по его применению у детей в возрасте до 1 года с туберозным склерозом и СЭГА не проводилось.
• Рекомендации по дозированию у детей с туберозным склерозом и СЭГА аналогичны таковым для соответствующей категории взрослых пациентов, за исключением случаев печеночной недостаточности.
• Афинитор не рекомендуется к применению у пациентов в возрасте до 18 лет, страдающих туберозным склерозом и СЭГА, с сопутствующей печеночной недостаточностью.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени:
• Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенный почечно-клеточный рак, и туберозный склероз с ангиомиолипомой почки:
- Легкая степень печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) - рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
- Умеренная степень печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) - рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки; дозу можно снизить до 2,5 мг при плохой переносимости.
- Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью ) - применять не рекомендуется. Если ожидаемая польза превышает риск, нельзя превышать дозу 2,5 мг в сутки.
При изменении функции печени (класса по Чайлд-Пью) на фоне терапии, дозу препарата необходимо корректировать.
• Туберозный склероз с СЭГА:
• Пациенты в возрасте 18 лет и старше
Легкая степень печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) - 75% от дозы, рассчитанной по ППТ (округленная до ближайшей дозировки лекарственной формы препарата).
Умеренная степень печеночной недостаточности (класс B по Чайлд-Пью) - 50 %  от дозы, рассчитанной по ППТ (округленная до ближайшей дозировки лекарственной формы препарата).
Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) - применять не рекомендуется. Если ожидаемая польза превышает риск, суточная доза в размере 25% от дозы, рассчитанной через величину 1111Т и" округленная к наиболее близкой дозировке таблеток Афинитор, не должна быть превышена.
Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать примерно через 2 недели после начала терапии или после любых изменений функции печени (класса по Чайлд-Пью). Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 3-15 нг/мл (см. раздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов). При изменении функции печени (класса по Чайлд-Пью) на фоне терапии, дозу препарата необходимо корректировать (см. раздел Фармакокинетика).
• Пациенты в возрасте до 18 лет:
Афинитор не рекомендуется к применению у пациентов в возрасте до 18 лет, страдающих туберозным склерозом и СЭГА с сопутствующей печеночной недостаточностью.
Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов
У пациентов, получающих лечение по поводу туберозного склероза с СЭГА, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. При возможности на протяжении всего периода лечения для контроля концентрации эверолимуса следует использовать один и тот же метод анализа, выполняемого в одной и той же лаборатории.
Минимальные концентрации необходимо оценивать каждый раз по истечении от 1 до примерно 2 недель после начала приема препарата и после изменения лекарственной формы препарата, после начала сопутствующего применения или смены ингибитора и/или индуктора СУРЗА4/Р-ГП (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия), или в случае изменения степени нарушения функции печени (класса по Чайлд-Пью) (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика). Дозу препарата необходимо титровать с целью достижения минимальных концентраций эверолимуса 3-15 нг/мл у пациентов с туберозным склерозом и СЭГА, при этом учитывая переносимость (см. раздел Фармакокинетика). Дозу можно повышать для достижения более высоких минимальных концентраций в пределах целевого диапазона, с целью достижения оптимальной эффективности, с учетом переносимости.

Онкология - резюме профиля безопасности
Информация о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) основана на совокупных данных о безопасности среди пациентов, получавших Афинитор (N=2672) в рамках клинических исследований, включая рандомизированные, двойные слепые плацебо- контролируемые или контролируемые с помощью активного препарата сравнения исследования фазы III и фазы II, в которых препарата применяли по одобренным онкологическим показаниям.
Наиболее частые НЛР (частота ≥1/10 и, по мнению исследователя, предположительно связанные с применяемым препаратом), согласно совокупным данным о безопасности, были (в порядке уменьшения частоты) стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолитеринемия; кровотечение, кашель и головная боль. 
Наиболее частыми НЛР 3/4 степени тяжести (частота ≥1/100 и <1/10) по мнению исследователя, предположительно связанные с применяемым препаратом были стоматит, анемия, гипергликемия, утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемияа, сыпь, гипертензия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и пневмония.
Табличная сводка НЛР, наблюдаемых в онкологических клинических исследованиях
В таблице 2-1 представлены показатели частоты НЛР согласно совокупным данным о безопасности.
НЛР перечислены в соответствии с системно-органными классами Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В рамках каждого системно-органного класса НЛР распределены в зависимости от частоты их возникновения, начиная с самых частых. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой нежелательной реакции на препарат, определяется по следующим правилам (CIOMS III): очень частые ( ≥ 1/10); частые ( ≥ 1/100, <1/10); нечастые ( ≥ 1/1 000, <1/100); редкие ( ≥ 1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000).
Таблица 2-1 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые в онкологических исследованиях

Инфекционные и паразитарные заболевания Очень частые

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень частые Анемия Частые Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения Нечастые Панцитопения Редкие Истинная эритроцитарная аплазия

Нарушения со стороны иммунной системы Нечастые Гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень частые Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия Частые Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия

Психические расстройства Частые  Бессонница

Нарушения со стороны нервной системы Очень частые Субъективное расстройство вкусовых ощущений, головная боль Нечастые Агевзия

Нарушения со стороны органа зрения Частые Отек век Нечастые Конъюнктивит

Нарушения со стороны сердца Нечастые Застойная сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов  Частые Кровотечениеb, артериальная гипертензия  Нечастые Приливы, тромбоз глубоких вен

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень частые  Пневмонитc, носовое кровотечение, кашель, Частые  Одышка Нечастые  Кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии Редкие   Острый респираторный дистресс синдром

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень частые  Стоматитd, диарея, тошнота Частые   Рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, диспепсия, дисфагия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень частые Сыпь, зуд Частые  Сухость кожи, нарушения со стороны ногтей, акне, эритема, ладонно­подошвенный синдромe Редкие Ангионевротический отек

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частые  Астралгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частые Протеинурия, почечная недостаточность Нечастые Учащение дневного мочеиспускания, острая почечная недостаточность

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Частые Нарушения менструального циклаf Нечастые  Аменореяf

Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень частые  Повышенная утомляемость, астения, периферические отеки Частые  Лихорадка, воспаление слизистой оболочки Нечастые  Некардиогенная боль в грудной клетке, нарушение заживления ран

Лабораторные и инструментальные данные Очень частые Снижение массы тела Частые  Повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина крови

aВключает все реакции в пределах системно-органного класса «инфекции и инвазии», включая частые: пневмония, инфекции мочевыводящих путей; нечастые: бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз и гепатит В) и редкие: вирусный миокардит. bВключает кровотечения различной локализации, не перечисленные отдельно c Включает частые: Пневмонит, интерстициальное заболевание легких, легочный инфильтрат; и редкие: альвеолит, легочное альвеолярное кровотечение и легочная токсичность dВключает очень частые: стоматит; частые: Афтозный стоматит, изъязвления в полости рта и изъязвления языка; нечастые: глоссит, глоссодиния eСообщалось как синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии fЧастота рассчитывалась по числу женщин в возрасте от 10 до 55 лет в совокупной выборке

Клинически значимые нарушения лабораторных показателей
В совокупную базу данных по безопасности из двойных слепых исследовании фазы III включены следующие новые или более тяжелые, чем прежде, клинически значимые нарушения лабораторных показателей, сообщаемые с частотой  ≥1/10 (очень частые, порядке снижения частоты):
• Гематологические: снижение уровня гемоглобина, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа тромбоцитов и снижение числа нейтрофилов (или в совокупности как панцитопения);
• Клинические биохимические показатели: повышение уровня глюкозы (натощак),
повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня ACT, снижение уровня фосфатов, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина, снижение уровня калия и снижение уровня альбуминов.
Большинство наблюдаемых нарушений ( ≥1/100) были легкой (1 степень) или умеренной степени выраженности (2 степень). Гематологические и биохимические нарушения 3/4 степени выраженности были представлены следующими:
• Гематологические: снижение числа лимфоцитов, снижение уровня гемоглобина (очень частые); снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов, снижение числа лейкоцитов (все частые).
• Клинические биохимические показатели: повышение уровня глюкозы (натощак) (очень частые); снижение уровней фосфатов, снижение уровня калия, повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, повышение уровня холестерина (частые), повышение уровня триглицеридов, снижение уровня альбуминов (все частые).
Туберозный склероз (ТС) - Резюме профиля безопасности
Информация о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) основана на совокупных данных в отношении пациентов с ТС, получавших Афинитор (N=612, включая 409 пациентов в возрасте моложе 18 лет) в рамках трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы III, включавших шифрованный и открытый периоды терапии, и одного нерандомизированного открытого исследования фазы II с одной лечебной группой, которое послужило основой для перечисленных показаний (см. таблицу 2-2 и раздел Показания).
Таблица 2-2 Исследования Афинитора при ТС, включенные в совокупные данные о безопасности

Название исследования	CRAD001C2485*	EXIST-1 (М2301)	EXIST-2 (М2302)	EXIST-3 (М2304)
Показание	ТС и СЭГА	ТС и СЭГА	ТС- ангиомиолипома почки	ТС- резистентные судорожные пароксизмы
Общее количество пациентов, получающих ээверолимус	28	111ь	ГТ?	361°
Средняя продолжительность воздействия, месяцев (диапазон)	67,8 (от 4,7 до 83,2)	47,1 (от 1,9 до 58,3)	46,9 (от 0,5 до 63,9)	20,8 (от 0,5 до 37,9)
Воздействие, пациенто-лет	146	391	391	603
a Открытое исследование с одной группой, без группы контрольного или сравнительного препарата.
b Общее количество пациентов, получающих эверолимус в ходе двойных слепых и открытых расширенных фаз, включая пациентов из группы плацебо, которые перешли на лечение эверолимусом. с  Общее количество пациентов, получающих эверолимус в ходеосновных этапов и фаз,включая пациентов из группы плацебо, которые перешли на лечение эверолимусом

Наиболее частые НЛР (частота  ≥1/10 и, cогласно мнению исследователя, предположительно связанные с применяемым препаратом), согласно совокупным данным о безопасности, были представлены следующими (в порядке  уменьшения частоты): стоматит, повышение температуры, назофарингит, диарея, инфекция верхних / дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, нарушение менструального цикла, фарингит, снижение аппетита, утомляемость, гиперхолестеринемия и гипертензия.
Наиболее частые нежелательные реакции 3/4 степени (частота  ≥1/100 и <1/10), были представлены следующими: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, повышение температуры, нарушение менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и целлюлит.
Табличная сводка НЛР, наблюдаемых в клинических исследованиях ТС
В таблице 2-3 представлены показатели частоты НЛР согласно совокупным данным среди пациентов, получавших эверолимус в исследованиях ТС (включая двойные слепые и открытые исследования, а также продленные периоды) с медианной продолжительностью экспозиции 36,8 месяцев (приблизительно 47 месяцев в исследованиях при ТС с СЭГА и ТС с ангиомиолипомой почки и приблизительно 30 месяц в исследовании при ТС-резистентные судорожные пароксизмы). НЛР перечислены в соответствии с системно-органными классами Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникающих явлений определяется следующим образом: очень частые ( ≥1/10); частые ( ≥1/100, <1/10); нечастые ( ≥1/1 000, <1/100); редкие ( ≥1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000), и частота не известна (установить согласно имеющимся данным невозможно). В каждой категории частоты нежелательные реакции располагаются в порядке уменьшения тяжести (серьезности).
Таблица 2-3 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые в исследованиях ТС

Инфекционные и паразитарные заболевания Очень частые Назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, синусит, фарингит Частые Средний отит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий герпес Нечастые Опоясывающий лишай, сепсис, вирусный бронхит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Частые Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения

Нарушения со стороны иммунной системы Нечастые  Гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень частые  Снижение аппетита, гиперхолестеринемия Частые  Гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия

Психические расстройства Частые  Бессонница, агрессивность, раздражительность

Нарушения со стороны нервной системы Очень частые  Головная боль Частые  Субъективное расстройство вкусовых ощущений Очень частые

Нарушения со стороны сосудов Очень частые  Гипертензия Частые Лимфидема

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень частые  Кашель Частые  Носовое кровотечение, пневмонит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень частые  Диарея, рвота, стоматитa Частые Запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль во рту, гастрит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень частые  Сыпь, акне Частые Сухость кожи, акнеформный дерматит Нечастые Ангионевротический отёк

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечастые Рабдомиолиз

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частые   Протеинурия

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Очень частые  Аменореяс, нарушения менструального циклас Частые  Меноррагия, киста яичников, влагалищное кровотечение Нечастые  Задержка менструациис

Общие расстройства и нарушения в месте введения Частые Повышение температуры, повышенная утомляемость

Лабораторные и инструментальные данные Частые  Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня лютеинизирующего гормона в крови, уменьшение массы тела Нечастые  Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона в крови

a Включая очень частые: стоматит, изъязвления в полости рта, афтозная язва; частые: изъязвления языка, изъязвления губ; нечастые: боль в деснах, глоссит. ь Включая очень частые: сыпь; частые: эритематозная сыпь, эритема; нечастые: генерализованная сыпь, эритема, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь. с Частота рассчитывалась по числу женщин в возрасте от 10 до 55 лет в ходе лечения в совокупной выборке

Клинически значимые нарушения лабораторных показателей
В совокупную базу данных по безопасности при ТС включены следующие новые или более тяжелые, чем прежде, клинически значимые нарушения лабораторных показателей, сообщаемые с частотой  ≥1/10 (очень частые, в порядке снижения частоты):
• Гематологические: повышение частичного тромбопластинового времени, снижение числа нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, снижение числа лейкоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение числа лимфоцитов.
• Клинические биохимические показатели: повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня АCT, повышение уровня АПГ, снижение уровней фосфатов, повышение уровня щелочной фосфотазы,  повышение уровня глюкозы (натощак).
Большинство наблюдаемых нарушений были легкой (1 степень) или умерен выраженности (2 степень). Гематологические и биохимические нарушения 3/4 степе выраженности были представлены следующими:
• Гематологические: снижение числа нейтрофилов, повышение частичного тромбопластинового времени, снижение уровня гемоглобина (частые); снижение числа лимфоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (нечастые).
• Клинические биохимические показатели: снижение уровней фосфатов, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, повышение уровня холестерина (часто), и повышение уровня глюкозы натощак (нечасто).
Описание отдельных НЛР
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и тяжелыми случаями реактивации вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Реактивация инфекций является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии (см. раздел Меры предосторожности).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и почечной недостаточностью (включая случаи с летальным исходом), а также повышением уровня сывороточного креатинина и протеинурией. Рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел Меры предосторожности).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и аменореей (включая вторичную аменорею).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и пневмоцистной пневмонией, включая случаи с летальным исходом (см. раздел Меры предосторожности).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось об ангионевротическом отеке в ассоциации с сопутствующим применением ингибиторов АПФ и без применения ингибиторов АПФ (см. раздел Меры предосторожности).
Были зарегистрированы серьезные случаи кровотечений, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение эверолимусом в онкологических учреждениях. У пациентов, страдающих туберозным склерозом, серьезных случаев почечных кровотечений не было зарегистрировано (см. раздел Меры предосторожности).
Особые группы пациентов
Дети
Афинитор в педиатрии рекомендуется применять у пациентов с ТС и СЭГА, у которых нет необходимости в неотложном выполнении хирургического вмешательства. Безопасность и эффективность Афинитора в выборке пациентов педиатрического профиля с ангиомиолипомой и ТС, но без СЭГА, а также в выборке онкологических пациентов педиатрического профиля установлена не была.
Безопасность Афинитора у педиатрических пациентов с ТС и СЭГА была изучена в двух клинических исследованиях и у педиатрических пациентов с ТС с резистентными судорожными пароксизмами в одном клиническом исследовании.
В целом частота, тип тяжести побочных реакций, наблюдаемых у пациентов разных возрастных групп, были похожи, за исключением инфекции, которые были зарегистрированы с более высокой частотой у детей в возрасте до 6 лет. Инфекция 3 степени наблюдалась у 49 из 137 пациентов (36%) в возрасте до 6 лет, у 53 из 272 пациентов (19%) в возрасте от 6 до 18 лет, и у 27 из 203 пациентов (13%) в возрасте
старше 18 лет. Было зарегистрировано 2 смертельных случая из-за возникновения-' инфекции среди 409 пациентов в возрасте до 18 лет, получавших эверолимус.
Результаты клинических испытаний не продемонстрировали влияние Афинитора на рост и половое созревание в педиатрической практике.
Пожилые
В совокупной базе данных по безопасности при лечения онкологических заболеваний 37% пациентов, получавших Афинитор, были в возрасте 65 лет и старше.
Число онкологических пациентов с НЛР, приведшими к отмене Афинитора, было выше среди лиц в возрасте 65 лет и старше (20% в сравнении с 13%). Наиболее частыми НЛР ( ≥1/100), приведшими к отмене препарата, были пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, повышенная утомляемость и одышка.

О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной. При передозировке следует применять общие поддерживающие меры.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови:
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Стах и AUC препарата соответственно в 3,9 и 15,0 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин перорально, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-ГП, если невозможно избежать их совместного применения.
При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
• эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП, Сmax и AUC  эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза),
• иматинибом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2,2 и 3,7 раза),
• верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Сmах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза),
• циклоспорином per os (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-ГП; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
Следует избегать во время лечения Афинитором одновременного приема грейпфрутов, грейпфрутового сока, которые, как известно, влияют на цитохром Р450 и активность Р- ГП.
К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол), антиаритмические препараты (например, дронедарон) и некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Сmax на 58% и AUC - на 63%.
Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрацию эверолимуса в крови. К ним относятся, например: глюкокортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон), некоторые противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин), препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
Следует избегать одновременного применения с эверолимусом сильных индукторов CYP3A4 или индукторов Р-ГП. При необходимости применения Афинитора вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином и другими) на время сочетанного применения дозу препарата следует увеличить. Не следует использовать препараты, содержащие зверобой, во время лечения эверолимусом.
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 - декстрометорфана. Средняя стационарная Стах эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.
Исходя из результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального приема препарата в дозе 10 мг, приведут к угнетению Р-ГП, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение СYP3A4 и Р-ГП в ЖКТ. Исследование лекарственного взаимодействия на здоровых субъект одновременный прием пероральной дозы мидазолама, чувствительной пробы су CYP3A, с эверолимусом привел к повышению Сmах мидазолама на 25% и к увеличению AUC(o-inf) мидазолама на 30%. Такой эффект, вероятно, обусловлен ингибированием кишечного CYP3A4 эверолимусом. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4. Однако клинически значимого эффекта на воздействие системно принимаемых субстратов CYP3A4 не ожидается (см. раздел Взаимодействия).
Эверолимус повышает примерно на 10% концентрации до приема очередной дозы антиэпилептических препаратов (АЭП) карбамазепина, клобазама и метаболита клобазама N-десметилклобазама. Увеличение концентрации до приема очередной дозы этих АЭП не может быть клинически значимым, и можно рассматривать корректировку дозы для АЭП с узким терапевтическим диапазоном, например карбамазепина. Everolimus не оказывает влияния на концентрации до приема очередной дозы АЭП, которые являются субстратами CYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида). Эверолимус не влияет концентрации до приема очередной дозы других АЭП, в том числе вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и примидона.
Одновременный прием эверолимуса и октреотид-депо (Сандостатин ЛАР) приводит к повышению Cmin октреотид-депо с геометрическим средним значением (эверолимус/плацебо), равным 1,47. Клинически значимый эффект эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями не установлен.
Одновременный прием эверолимуса и экземестана приводит к повышению Cmin и С2h эксеместана на 45% и 71% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола при равновесной концентрации (4 недели) не различались в двух группах пациентов, получавших лечение. У пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, принимавших данную комбинацию лекарственных средств, не увеличение количества побочных эффектов, связанных с приемом Маловероятно, что повышение уровней экземестана оказывает эффективность и безопасность.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Одновременное применение ингибиторов ангиотензин-поевращающего фермента (иАПФ)
Пациенты, получающие сопутствующее лечение иАПФ (например, рамиприлом), подвержены повышенному риску развития ангионевротического отека.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин (см. раздел Меры предосторожности).

Женщины репродуктивного возраста/ Контрацепция мужчин и женщин
Женщины репродуктивного возраста во время приема эверолимуса, а также на протяжении 8 недель после завершения лечения должны использовать эффективные методы контрацепции (например, оральные, инъекционные контрацептивы или имплантируемые противозачаточные гормональные средства, не содержащие эстроген, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия (удаление матки), перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы контрацепции, внутриматочные противозачаточные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию.
Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей.
Беременность
Данные относительно применения эверолимуса в период беременности отсутствуют или недостаточны. Исследование на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для
человека неизвестен.
Не рекомендуется применять Афинитор в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, не применяющих методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Однако у крыс эверолимус и/или его метаболиты проникают в молоко. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, должны прекратить кормление грудью в период лечения и на протяжении 2 недель после приема последней дозы препарата.
Фертильность
Неизвестно, вызывает ли эверолимус бесплодие у мужчин и женщин, однако у пациенток отмечалась вторичная аменорея и гормональный дисбаланс, связанный с лютеинизирующим гормоном (ЛГ)/фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Согласно данным доклинических исследований фертильность у мужчин и женщин
может нарушаться вследствие лечения эверолимусом.

Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Если во время лечения Афинитором пациенты ощущают утомляемость, то они должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Таблетки по 5 мг и 10 мг. По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 30 °C в защищенном от воздействия света и влаги месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

36 месяцев.
Не применять препарат по истечении срока годности.

По рецепту.

Производитель
Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland Адрес: Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария
При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65